综述：重新定位抗微生物肽以应对世界卫生组织重点真菌

这篇综述深入探讨了抗微生物肽（AMPs）作为对抗WHO重点真菌病原体的新型治疗策略，系统分析了其多机制作用（如膜破坏、免疫调节）、结构优化（如环化、PEG化）及纳米递送技术，为应对耐药真菌感染提供了创新解决方案。

　　

引言

真菌感染已成为全球健康威胁，尤其对免疫缺陷患者。WHO首次发布的真菌重点病原体清单包括耳念珠菌（C. auris）、烟曲霉（A. fumigatus）等，这些菌株具有多重耐药性和生物膜形成能力。传统抗真菌药物因毒性、耐药性等问题受限，而AMPs凭借快速膜破坏作用和低耐药诱导性成为研究热点。

关键真菌的毒力因子

C. neoformans：依赖多糖荚膜和黑色素抵抗宿主免疫，通过尿素酶和磷脂酶入侵中枢神经系统。其胶囊可动态增厚以抵抗氧化应激，且 Titan 细胞能增强氟康唑耐药性。

A. fumigatus：产生胶毒素和氧化脂质（如5,8-diHODE）破坏宿主防御，生物膜中Hsp90-钙调磷酸酶通路促进唑类耐药。Cyp51A基因突变导致全球28%的唑类耐药率。

C. auris：以细胞聚集形态逃避免疫清除，分泌水解酶侵袭组织，90%菌株对至少一类抗真菌药耐药，FKS1基因突变导致棘白菌素耐药。

C. albicans：菌丝转化和生物膜形成是其核心毒力，CDR1/2外排泵上调引发唑类耐药，而Hsp90稳定应激通路维持耐药表型。

AMPs的作用机制

膜破坏：通过桶状孔、环形孔或地毯模型破坏真菌膜，如LL-37通过正电荷与膜磷脂结合形成跨膜孔道。

细胞内靶向：部分AMPs（如Psd1）进入细胞后诱导线粒体功能障碍和DNA损伤。

免疫调节：防御素和cathelicidins能激活巨噬细胞并调节IL-6、TNF-α等细胞因子。

结构优化策略

环化与PEG化：环化肽VL-2397通过铁螯合抑制烟曲霉，PEG化延长半衰期但可能降低膜亲和性。

计算设计：深度学习平台DL-QSARES设计的AFP-13对C. albicans MIC达3.1 μg/mL，动物模型存活率提升90%。

纳米递送：金纳米颗粒（AuNPs）搭载HuAL1肽可完全抑制真菌生长，壳聚糖纳米粒增强AMP-17对生物膜的穿透性。

临床转化挑战

尽管hLF1-11肽在干细胞移植患者中显示安全性，但AMPs仍面临蛋白酶降解、规模化生产等瓶颈。联合治疗（如AMP-13与氟康唑协同）和新型制剂（如刺激响应型脂质体）是未来方向。

未来展望

整合真菌特异性脂质组学与免疫蛋白组学数据，设计靶向葡糖神经酰胺（GlcCer）的智能肽，或通过CRISPR筛选宿主防御肽（HDPs）增强剂，将推动下一代抗真菌疗法发展。