Bexicaserin（LP352）在健康受试者中的首次人体研究：安全性、药代动力学及食物影响评估

这篇综述全面评估了选择性5-羟色胺2C受体（5-HT2C）超级激动剂Bexicaserin（LP352）在健康成人中的首次人体研究结果。通过随机双盲、安慰剂对照的单次剂量递增试验（SAD），证实其安全性良好，药代动力学（PK）呈剂量依赖性，且食物对吸收无显著影响。研究为开发性及癫痫性脑病（DEEs）的潜在治疗提供了关键数据，目前该药物已进入III期临床阶段。

　　

研究背景

Bexicaserin（LP352）是一种高选择性5-羟色胺2C受体（5-HT_2C）超级激动剂，针对发育性和癫痫性脑病（DEEs）的耐药性癫痫发作开发。DEEs作为最严重的癫痫类型，目前治疗需求远未满足。5-HT系统通过14种受体亚型调控多种神经精神疾病，而Bexicaserin通过增强癫痫灶抑制性神经元活性发挥治疗作用，且对5-HT_2A（致幻）和5-HT_2B（心血管风险）受体无显著结合，安全性优势显著。

研究方法

这项I期研究采用随机双盲、安慰剂对照设计，纳入40名健康成年女性，分为5个剂量组（1、3、6、12、24 mg空腹；6 mg餐后）和安慰剂组。采用哨兵给药策略，每组先对2名受试者（1活性药+1安慰剂）进行48小时安全性评估后，再完成剩余给药。药代动力学参数通过非房室模型（NCA）分析，同时评估代谢物（M9、M12、M20）及食物效应。

安全性及耐受性

所有剂量下Bexicaserin均表现良好耐受性，无严重不良事件（SAE）或停药案例。最常见治疗相关不良事件（TEAE）为头痛（53.3%）、体位性头晕（26.7%）和恶心（20.0%），均为轻至中度。临床实验室检查、心电图（ECG）及生命体征均未发现显著异常。

药代动力学特征

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  吸收与暴露：Bexicaserin吸收迅速，中位达峰时间（T_max）为1.02–1.54小时。剂量从1 mg增至24 mg时，平均C_max和AUC_last分别提升>55倍，呈现略高于剂量比例的增长趋势。

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  代谢与清除：主要代谢途径为肝脏代谢，尿中原形药物排泄<5%。M20为优势代谢物，血浆暴露量为母药的3.47–10.8倍，而M9和M12分别为0.037–0.53倍和0.35–0.98倍。

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  食物效应：高脂餐延迟T_max至3小时，但C_max和AUC_∞变化无临床意义（分别增加4%和25%），支持无需严格空腹给药。

药效学标记物

催乳素（PRL）作为5-HT_2C受体激活的潜在生物标志物，在给药2小时后呈现剂量依赖性升高，最高剂量组（24 mg）增幅达3.5倍，证实中枢靶点有效 engagement。

研究意义

本研究首次全面阐明了Bexicaserin在人体中的安全性、PK/PD特性及代谢特征，为其III期临床试验奠定了坚实基础。药物快速吸收、短半衰期（4.67–6.66小时）及低肾脏排泄的特点，提示其适合每日多次给药方案。代谢优势（M20为主）和食物无显著影响的结论，进一步优化了临床用药策略。

未来方向

基于I期数据，Bexicaserin已获FDA突破性疗法认定，用于DEEs相关癫痫治疗。后续研究将聚焦长期给药安全性、特殊人群（如儿童）PK及疗效验证，推动这一高选择性5-HT_2C靶向药物的临床转化。