Bexicaserin（LP352）在健康受试者中的多剂量递增研究：安全性、药代动力学及5-HT2C受体超激动剂的药效学特征

这篇综述报道了5-HT2C受体超激动剂Bexicaserin（LP352）在健康受试者中的多剂量递增（MAD）研究结果。数据显示，3-24 mg每日三次（TID）给药14天后，药物快速吸收（Tmax 1-2 h），代谢为无活性产物（M20暴露量达母药33倍），且呈现剂量依赖性积累（Cmax积累1.5-5.1倍）。通过催乳素（prolactin）生物标志物证实其中枢靶点 engagement，为治疗发育性和癫痫性脑病（DEEs）的III期临床提供关键依据。

　　

研究背景

Bexicaserin（LP352）是一种选择性5-羟色胺2C（5-HT_2C）受体超激动剂，针对发育性和癫痫性脑病（DEEs）的耐药性癫痫发作开发。这类疾病存在显著未满足的临床需求，现有疗法对复杂表型效果有限。5-HT_2C受体通过调节抑制性神经传递发挥抗癫痫作用，而Bexicaserin的设计避免了与5-HT_2A（致幻觉）和5-HT_2B（心血管风险）受体的交叉反应。

研究方法

这项随机双盲安慰剂对照的I期研究纳入43名健康受试者（18-55岁），分为4个MAD队列（3/6/12/18 mg TID）和1个剂量滴定队列（12 mg→24 mg TID）。通过系列血样和尿样分析PK参数，并以催乳素作为PD标志物评估中枢靶点 engagement。安全性监测包括不良事件（AE）、心电图（ECG）和实验室指标。

关键发现

安全性

药物总体耐受性良好，常见AE为头痛（40%）、嗜睡（36%）和体位性头晕（24%）。18 mg组出现1例严重呕吐，剂量滴定组报告2例因AE中止（头痛/呕吐）。未观察到QTcF间期延长或心脏毒性。

药代动力学

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  吸收：快速达峰（中位T_max 1-2 h），空腹给药后生物利用度稳定。

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  代谢：生成三种无活性代谢物，其中M20暴露量最高（Day 14 AUC_0-τ为母药的9-33倍）。

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  消除：总体清除率45.9-125 L/h，肾清除仅占10%（5.04-6.58 L/h），提示主要经肝脏代谢。

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  积累效应：多剂量给药后，母药C_max积累1.5-5.1倍，且18 mg组AUC_0-τ达单剂的3.79倍。

药效学

催乳素水平在首次给药后2 h呈剂量依赖性升高（12 mg组基线变化+123%），但连续给药14天后效应减弱，反映可能的受体脱敏。PK/PD分析显示C_max与催乳素变化弱相关（R²=0.3），证实中枢5-HT_2C受体短暂激活。

讨论与意义

研究首次系统评估了Bexicaserin的人体PK/PD特征。M20作为主要代谢物虽无活性，但其高暴露量提示需关注长期安全性。催乳素的急性反应为II期剂量选择提供依据，但因其适应性变化不适合作为长期生物标志物。值得注意的是，药物在≥12 mg时呈现超剂量比例暴露，可能与饱和代谢途径有关。

结论

Bexicaserin在3-24 mg TID剂量范围内安全性可控，具有快速吸收、显著代谢积累和中枢靶点 engagement特征。这些数据支持其进入DEEs的III期临床试验，并为后续儿童患者研究奠定基础。