绿色溶剂促进合成3,4-二氢嘧啶酮类化合物的抗糖尿病与抗氧化活性评价及计算生物学研究

（编辑推荐）本研究创新性采用ZnCl2/尿素低共熔溶剂(DES)高效催化合成3,4-二氢嘧啶酮(DHPM)衍生物，其中化合物3f展现卓越的α-葡萄糖苷酶(IC50=35.25 μM)和α-淀粉酶(IC50=38.61 μM)双重抑制活性，较标准药物阿卡波糖提升2.3-2.6倍；3i/3d/3a分别在DPPH/FRAP/NO清除实验中显示显著抗氧化效能。分子对接与DFT计算揭示了关键氢键相互作用和电子特性，ADME/T预测显示良好类药性，为开发新型抗糖尿病先导化合物提供了重要依据。

　　

1 引言

糖尿病全球发病率持续攀升，其中90%为2型糖尿病(T2D)，其核心病理机制是胰岛素抵抗导致的餐后高血糖。当前临床应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖）虽能延缓碳水化合物分解，但存在腹胀等副作用。3,4-二氢嘧啶酮(DHPM)骨架因其结构可调性和多重生物活性成为研究热点，而深共晶溶剂(DES)因其绿色环保、可兼作催化剂等优势，为DHPM合成提供了新策略。

2 结果与讨论

采用ZnCl₂/尿素DES体系，10分钟内高效合成12种DHPM衍生物(收率90%-98%)。核磁共振表征显示，含吸电子基(EWG)的化合物中N-H质子化学位移明显向低场移动。生物评价发现：

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  抗糖尿病活性：化合物3f对α-葡萄糖苷酶/α-淀粉酶的IC₅₀分别为35.25/38.61 μM，活性达阿卡波糖2.3/2.6倍。结构-活性关系(SAR)表明，苯环对位氯取代是关键药效团。

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  抗氧化活性：化合物3i(DPPH IC₅₀=35.60 μM)活性为没食子酸2.9倍；3d(FRAP IC₅₀=30.70 μM)铁还原能力突出；3a(NO清除IC₅₀=44.52 μM)表现最佳。

3 计算生物学研究

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  分子对接：3f通过N1/N3与α-葡萄糖苷酶的Ser339/Val294形成氢键(键长1.99-2.11 ?)，与Trp340的羰基相互作用增强结合力(-10.62对接分)。

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  DFT分析：HOMO(-6.67 eV)与LUMO(-1.93 eV)能隙4.73 eV，MEP显示氮原子区域呈蓝色（亲核特性），化学硬度(η=2.36)表明分子稳定性与反应性平衡。

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  ADME预测：3f符合Lipinski五规则，生物利用度评分0.55，且无AMES毒性/hERG抑制风险。

4 实验方法

DES由ZnCl₂与尿素(1:3.5)100°C熔融制备。抗糖尿病实验采用对硝基苯酚法(405 nm检测)，抗氧化测试包括DPPH自由基清除(517 nm)、FRAP(700 nm)和Griess法NO检测(540 nm)。

5 结论

该研究不仅建立了绿色高效的DHPM合成方法，更发现3f兼具抗糖尿病与抗氧化双重潜力，其苯环对位氯取代模式、氢键网络和电子结构特性为后续药物设计提供了明确方向。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献内容，专业术语均保留原文格式如α-葡萄糖苷酶、IC₅₀等，并省略文献引用标识符）