综述：醛固酮合酶抑制剂治疗顽固性高血压的药理学见解——系统评价

这篇综述系统评价了醛固酮合酶抑制剂（ASIs）在顽固性高血压（RHT）治疗中的药理学特性与临床潜力，重点探讨了baxdrostat、lorundrostat等药物通过选择性抑制CYP11B2（而非CYP11B1）降低血压的机制，强调其对高醛固酮血症亚组患者的显著疗效及个体化治疗策略的重要性。

　　

引言

顽固性高血压（RHT）定义为在规范使用三种以上降压药物（包括利尿剂）后血压仍持续升高，约10.3%的高血压患者受此困扰。醛固酮过量是RHT的关键病理机制之一，而传统盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）如螺内酯虽有效，但存在高钾血症和激素紊乱等副作用。醛固酮合酶抑制剂（ASIs）通过靶向抑制CYP11B2（醛固酮合成酶）提供了一种新策略，其选择性差异（如对CYP11B1的抑制程度）直接影响药物安全性。

研究方法

本综述遵循PRISMA指南，检索了截至2025年1月的PubMed、Web of Science等数据库，纳入评估ASIs（如baxdrostat、dexfadrostat）的随机对照试验和药理学研究，采用Cochrane RoB-2工具评估偏倚风险。

药理学特性

ASIs的分子结构和代谢途径差异显著：

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  Baxdrostat（C₂₂H₂₅N₃O₂）半衰期长达26-31小时，适合每日一次给药，肾损伤患者AUC增加1.5倍。

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  Lorundrostat（C₂₄H₃₃N₇O₂）对CYP11B2的选择性达374倍，显著减少皮质醇干扰。

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  Osilodrostat（LCI699）因同时抑制CYP11B1，主要用于库欣综合征而非RHT。

临床证据

BrigHTN试验显示，baxdrostat 2 mg/d可使诊室收缩压降低11.0 mmHg（p<0.001），且高醛固酮亚组效果更显著。Target-HTN试验中，lorundrostat 50 mg/d对RHT患者的降压效果优于安慰剂（-9.0 mmHg，p<0.001）。相比之下，osilodrostat因皮质醇抑制风险，仅适用于特定人群。

安全性挑战

高钾血症是ASIs的主要风险，尤其在慢性肾病（CKD）患者中。Baxdrostat的3期试验要求血钾<5.0 mmol/L，而lorundrostat在eGFR≥30 mL/min/1.73 m²的患者中仍保持安全性。

未来方向

ASIs与肾动脉去神经术（RDN）的协同效应、长期心血管结局（如HALO试验阴性结果）及在CKD合并糖尿病中的应用（如vicadrostat的EASi-KIDNEY试验）是研究热点。个体化治疗需结合醛固酮水平、钠摄入量和肾功能。

结论

ASIs为RHT提供了精准治疗选择，尤其适用于高醛固酮血症患者。高度选择性CYP11B2抑制剂（如lorundrostat）因安全性优势更具潜力，但需更多长期数据支持其临床整合。