健康犬单剂量口服丙磺舒的安全性及药代动力学评估：预防葡萄源性急性肾损伤的潜在治疗策略

这篇研究评估了健康比格犬单剂量口服丙磺舒（probenecid，50?mg/kg）的安全性及药代动力学（PK）特征。结果表明，丙磺舒具有高生物利用度（82.6%），快速吸收（Tmax 1.5小时，Cmax 589.3?μM）和长半衰期（24.1小时），且仅引起短暂粪便软化，无临床显著不良反应。研究为丙磺舒作为有机阴离子转运体-1（OAT-1）抑制剂阻断酒石酸（tartaric acid）肾毒性提供了转化医学依据，未来需在葡萄暴露犬中验证其疗效。

　　

摘要

本研究首次系统评估了健康犬口服丙磺舒的药代动力学（PK）与安全性。丙磺舒作为有机阴离子转运体-1（OAT-1）抑制剂，近期被证实可阻断酒石酸在犬肾细胞（Madin-Darby）中的摄取，或成为预防葡萄源性急性肾损伤（AKI）的靶点。通过6只健康比格犬的单剂量（50?mg/kg）试验，证实其生物利用度达82.6%，C_max为589.3?μM（范围：368.0–830.5?μM），半衰期24.1小时，且仅伴随短暂粪便软化，无临床相关毒性。

1 引言

葡萄诱导的AKI由酒石酸介导，而犬因缺乏OAT-4转运体易发生肾内蓄积。前期体外实验显示，丙磺舒通过抑制OAT-1可阻断酒石酸的细胞毒性。尽管静脉丙磺舒的PK已有报道，但口服制剂（临床更易实施）的特性尚未明确。本研究假设口服丙磺舒能达到有效血药浓度且安全性良好。

2 材料与方法

2.1 动物

6只健康成年比格犬（中位年龄7.7岁）禁食12小时后口服丙磺舒（Actavis制药），辅以罐头食品促进吞咽。持续21天监测生命体征、体重及胃肠道反应。

2.2 样本分析

采集0–48小时血浆用于LC-MS/MS检测丙磺舒浓度，同时于多时间点完成血常规、生化及尿检。PK模型采用非房室（NAC）和双室分析，通过Phoenix WinNonLin软件计算AUC、清除率（CL_s）等参数。

2.3 关键技术创新

质谱检测下限达4.6?ng/mL，QC样本准确度>85%。双室模型揭示分布容积（V_z/F）为0.71?L/kg，与人类（11?L）和马的种属差异显著。

3 结果

3.1 PK特性

丙磺舒0.5小时即达检测限，T_max为1.5小时（1–2小时）。双室模型显示AUC_0–inf为8397?μM·h，CL_s/F为0.023?L/h/kg，提示缓慢清除。与人类（半衰期4–12小时）相比，犬的24.1小时半衰期支持每日一次给药。

3.2 安全性

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  血液学：5/6犬出现轻微有核红细胞（nRBC，最高0.2×10³/μL），无贫血关联。

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  生化：肌酸激酶（CK）短暂升高（峰值1054?IU/L），可能与采血应激相关。

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  临床反应：所有犬在2–3天出现Purina粪便评分3–6/7（软便），4天内自愈。

4 讨论

本研究填补了犬口服丙磺舒PK数据的空白。其高生物利用度与长半衰期优于人类（100%，4–12小时）和马（91.2%，2小时），提示犬需调整给药间隔。尽管CK升高机制未明，但无肌损伤临床表现。值得注意的是，589.3?μM的C_max远超体外阻断酒石酸毒性所需阈值（500?μM），为后续临床转化奠定基础。

5 结论

口服丙磺舒在健康犬中安全且PK特性理想，未来需在葡萄暴露模型中验证其肾保护作用。该策略有望替代传统输液治疗，降低犬AKI死亡率。