综述：基于EPR被动策略和主动靶向调控药物蓄积引起的肿瘤微环境氧化应激和炎症

这篇综述系统分析了纳米药物在实体瘤中的积累机制，超越了传统的增强渗透和滞留效应（EPR），重点探讨了通过理化性质调控（尺寸转换、电荷反转）和肿瘤微环境（TME）重塑等被动策略，以及配体导向、适配体介导和细胞靶向等主动策略。文章强调了纳米药物积累与TME动态的双向关系及细胞毒性，为设计下一代高效靶向纳米材料提供了理论框架。

　　

纳米药物在肿瘤治疗中的积累机制与调控策略

纳米药物作为肿瘤治疗的新兴手段，其临床转化面临的关键瓶颈是实体瘤内蓄积不足。传统观点认为纳米颗粒通过增强渗透和滞留效应（EPR）在肿瘤组织选择性富集，但近年研究发现主动细胞依赖机制同样参与纳米颗粒转运。这篇综述系统解析了影响纳米药物肿瘤积累的多维因素。

纳米颗粒的理化特性

尺寸是决定纳米药物体内行为的关键参数。研究表明，90-200 nm的脂质体在肿瘤中积累最佳，而<50 nm或>300 nm的颗粒易被肝脏清除。尺寸可变的刺激响应系统展现出独特优势，如MMP-2敏感的Angio-DOX-DGL-GNP系统在酶解后粒径从185.7 nm降至55.6 nm，使4T1肿瘤穿透深度显著增加。

表面电荷通过影响胶体稳定性和细胞相互作用调控药物递送。电荷反转纳米载体在血液中保持中性/负电荷以延长循环，在肿瘤酸性环境（pH 6.5-6.8）中转为正电荷促进细胞摄取。实验显示，电荷反转的DOX-PLGA/CPT/PD在肿瘤中的蓄积量是非电荷反转系统的两倍。

形状因素对血管壁接触概率产生显著影响。盘状纳米颗粒在层流中表现出最高的血管壁接触概率，而高长径比的圆柱形胶束在H22肝癌模型中显示出24小时的延长半衰期，其肿瘤蓄积量是球形结构的2.3倍。

肿瘤微环境特征

肿瘤血管异常表现为内皮细胞错位、显著窗孔形成和平滑肌层缺失，这种高渗透性虽然促进EPR效应，但伴随的间质高压（IFP）和液体粘度增加反而阻碍纳米药物向实质渗透。研究显示，金纳米颗粒介导的光热治疗可使前列腺肿瘤中聚合物纳米颗粒蓄积量提高1.5倍。

致密的细胞外基质（ECM）是主要物理屏障。肿瘤ECM中交联的胶原网络和上调的赖氨酰氧化酶（LOX）形成刚性结构，带电荷的基质聚合物（如透明质酸）还能通过静电作用阻碍纳米颗粒转运。通过超声处理破坏ECM可使脂质体蓄积显著增加。

增强肿瘤蓄积的策略

被动靶向策略通过尺寸调控实现深度穿透。酸敏感的PEG-b-PAEMA-PAMAM/Pt纳米颗粒在肿瘤微环境pH触发下从80 nm缩小至10 nm，对低渗透性BxPC-3胰腺肿瘤显示出优异治疗效果。

主动靶向策略利用特异性识别元件提高靶向性：

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  糖类介导：HA修饰的PLGA胶束通过CD44受体介导内吞，AUC提高2.5倍

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  抗体导向：曲妥珠单抗修饰的铋纳米颗粒在HER2⁺肿瘤中蓄积提高16倍

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  肽段靶向：iRGD修饰的PCL-PVP纳米颗粒通过整合素受体结合和肿瘤穿透肽双重机制，蓄积量增加≥2倍

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  细胞介导：病原体模拟纳米颗粒借助中性粒细胞炎症趋向性，肿瘤蓄积提高2倍

纳米药物与TME的相互作用

纳米药物蓄积会动态调控TME：重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从M2向M1表型极化，调节癌症相关成纤维细胞（CAFs）功能，以及缓解肿瘤缺氧。但同时可能引发多重细胞毒性：

氧化应激是主要毒性机制。纳米颗粒释放的金属离子和电子会破坏线粒体呼吸链功能，导致活性氧（ROS）爆发。实验证实，纳米颗粒诱导的ROS可攻击几乎所有生物大分子类别，引发氧化损伤。

炎症反应常见于碳基和金属氧化物纳米材料。TiO₂纳米颗粒通过p38/ERK MAPK通路触发IL-8释放导致支气管炎症。棒状纳米颗粒因其更高的内化效率，比球形颗粒更易诱发巨噬细胞介导的炎症。

基因毒性表现为DNA损伤和表观遗传改变。研究表明：

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  SiO₂纳米颗粒引起HaCaT细胞全基因组低甲基化

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  Ag纳米颗粒导致A549细胞全基因组高甲基化

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  CuO纳米颗粒下调小鼠Dnmt1/3a/3b甲基转移酶表达

临床转化挑战与展望

尽管纳米药物前景广阔，但临床转化面临显著障碍。数据显示纳米药物II期临床试验失败率达52%，III期高达86%，主要归因于未能克服多重生物屏障。例如EGFR靶向免疫脂质体在血脑屏障完整区域几乎无渗透。

未来发展方向包括：

1. 1.

   开发"被动-主动"双靶向的智能纳米系统

2. 2.

   建立标准化纳米毒性评价框架（如3D类器官模型）

3. 3.

   探索生物仿生纳米材料（外泌体、细胞膜包被等）

4. 4.

   发展纳米机器人等新型递送平台

通过整合多学科策略，纳米药物有望突破当前局限，实现更精准有效的肿瘤治疗。