综述：非他汀类降脂疗法的进展：心血管风险降低策略演变的叙述性综述

这篇综述系统评述了非他汀类降脂疗法的前沿进展，聚焦PCSK9抑制剂（单抗与inclisiran）、贝派地酸等药物的作用机制与临床证据，提出个体化血脂管理框架，并探讨靶向脂蛋白(a)、ANGPTL3等新兴通路及基因编辑技术的应用前景，同时剖析了成本与可及性等现实挑战。

　　

非他汀疗法的崛起背景

尽管他汀类药物在降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险方面疗效明确，但临床实践中仍存在两大困境：约15%-20%患者无法达到指南推荐的LDL-C目标值，另有5%-10%出现他汀相关肌肉症状等不耐受现象。这推动了靶向其他脂代谢通路的创新药物研发浪潮。

核心药物机制与证据

PCSK9抑制剂通过阻断肝细胞表面LDL受体降解，使循环LDL-C水平降低50%-60%。EVOLVE系列试验证实alirocumab和evolocumab可显著减少主要心血管事件，且注射部位反应发生率<5%。小干扰RNA药物inclisiran采用半年一次的给药策略，ORION-10试验显示其降低LDL-C持续达54%。

贝派地酸作为ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂，通过肝脏特异性机制避免肌肉副作用。CLEAR Outcomes试验表明，在他汀不耐受患者中，该药使LDL-C降低21%的同时，主要心血管终点风险下降13%。

个体化治疗路径

针对不同人群提出分层策略：

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  超高危ASCVD患者：推荐他汀联合PCSK9抑制剂的三联方案

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  纯合子家族性高胆固醇血症：优先考虑ANGPTL3抑制剂evinacumab

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  脂蛋白(a)升高人群：反义寡核苷酸pelacarsen正在III期验证

前沿靶点突破

基因编辑技术CRISPR-Cas9在靶向LPA基因的早期试验中显示可持久降低脂蛋白(a)水平。靶向载脂蛋白C-III的volanesorsen使甘油三酯下降77%，但血小板减少风险需警惕。

现实挑战与对策

尽管PCSK9抑制剂年费用超过5000美元，但价值医疗评估显示其符合成本效益阈值。预充式注射笔和远程医疗监测正逐步改善用药依从性，而印度等中低收入国家通过本土化生产将药物价格降低了80%。