假阳性无创产前DNA筛查后的追踪研究：胎盘局限性嵌合现象与妊娠结局的关联分析

本研究针对无创产前检测(cfDNA)假阳性结果中胎盘局限性嵌合现象(CPM)的临床意义展开前瞻性队列研究。研究团队通过妊娠晚期重复cfDNA检测(r-cfDNA)和产后胎盘细胞遗传学分析，发现33.3%的初始假阳性病例在孕晚期仍显示高风险，但r-cfDNA对CPM的预测敏感性有限。研究揭示了胎儿DNA比例(FF)和母体BMI对结果解释的关键影响，为临床处理假阳性cfDNA结果提供了重要依据。

　　

在现代产前筛查领域，无创产前检测(cell-free DNA，cfDNA)技术因其高灵敏度(99.7%对T21)和低假阳性率(0.04%)已成为筛查染色体异常的金标准。然而，假阳性结果带来的临床困扰始终存在，其中胎盘局限性嵌合现象(confined placental mosaicism，CPM)被认为是重要诱因。CPM不仅可能导致检测假阳性，更与胎儿生长受限(FGR)等不良妊娠结局密切相关。这项发表在《Archives of Gynecology and Obstetrics》的研究，由Yvette C. Raymond团队开展，首次系统评估了假阳性cfDNA结果在妊娠晚期的持续模式及其与CPM和妊娠结局的关联。

研究采用前瞻性队列设计，从澳大利亚Monash Health医疗系统招募21例经诊断性检查确认为假阳性的孕妇。关键技术包括：1)孕30周后使用全基因组测序平台(nest?)进行重复cfDNA检测；2)产后采用标准化方案采集四个象限的胎盘组织进行SNP微阵列分析；3)对r-cfDNA持续高风险但胎盘正常的病例进行产后cfDNA随访。统计分析采用Stata 17软件，重点关注胎儿DNA比例、嵌合比例等参数与CPM的关联。

研究结果呈现多个重要发现：

"Repeat cfDNA results"部分显示，21例假阳性病例中7例(33.3%)在孕晚期r-cfDNA仍为高风险，包括2例T13、3例RATs、1例CNV和1例X0。值得注意的是，不同染色体异常类型的高风险持续率无显著差异(p=0.264)。

"Placenta findings"部分揭示，42.9%(9/21)的胎盘检出CPM，但r-cfDNA对其预测准确性有限(OR=2.40，p=0.397)。特别发现5例CPM被r-cfDNA漏诊，而3例r-cfDNA高风险但胎盘正常的病例在产后cfDNA转阴，提示存在低水平CPM。分析显示非CPM病例具有显著更高的母体BMI(29.0 vs 23.3 kg/m²，p=0.006)和更低胎儿DNA比例(5.0% vs 9.0%，p=0.025)。

"Obstetric outcomes"部分表明，r-cfDNA高风险组新生儿出生体重百分位数显著更低(12.3% vs 31.9%，p=0.009)，CPM病例也呈现类似趋势。虽然整体不良妊娠结局发生率42.9%，但各组间无统计学差异。

研究结论部分强调了三项临床启示：首先，约1/3假阳性cfDNA在孕晚期仍显示异常，但r-cfDNA对CPM的预测价值有限，尤其可能漏诊低比例嵌合。其次，低胎儿DNA比例(FF)合并高BMI的假阳性更可能源于技术限制而非CPM。最后，r-cfDNA高风险特别是高嵌合比例(如0.56 vs 0.18)可能与不良妊娠结局相关，但需更大样本验证。

这项研究首次系统描绘了假阳性cfDNA结果在妊娠全程的动态变化图谱，为临床咨询提供了重要证据。研究发现CPM在假阳性cfDNA中的比例低于既往假设，提示需重视其他干扰因素。建立的产后胎盘分析方案为后续研究提供了标准化范式。特别值得注意的是，研究揭示了胎儿DNA比例和母体BMI对结果解释的权重，这对优化检测算法具有指导意义。未来研究应扩大样本量，特别是针对特定染色体异常(如T16)的预后价值进行深入评估。