综述：非甾体与甾体盐皮质激素受体拮抗剂：机制依据、临床证据与未解问题

这篇综述系统比较了传统甾体盐皮质激素受体拮抗剂（sMRAs，如螺内酯、依普利酮）与新型非甾体MRA（nsMRAs，如finerenone）在结构、药效及临床应用的差异，重点探讨了它们在心力衰竭（HFrEF/HFmrEF/HFpEF）、慢性肾病（CKD）和2型糖尿病（T2DM）中的疗效与安全性，并展望了盐皮质激素受体调节剂（MRMs）和醛固酮合成酶抑制剂（ASis）的未来发展方向。

　　

证据支持：sMRAs在心力衰竭中的应用

传统甾体MRA（如螺内酯、依普利酮）在HFrEF患者中具有明确的ⅠA类推荐证据，可显著降低全因死亡和心衰住院风险。然而，在HFmrEF/HFpEF中，TOPCAT试验显示螺内酯仅在美国亚组中显现获益，且高钾血症风险倍增（18.7% vs 9.1%）。指南对sMRAs在HFpEF中的推荐等级存在分歧：ESC定为Ⅱb类，而日本指南首次将nsMRA finerenone列为Ⅱa类推荐。

sMRAs的局限性与真实世界使用困境

尽管疗效明确，sMRAs的临床使用率仅20%-30%，主要受限于高钾血症（尤其CKD患者）、肾功能恶化风险及内分泌副作用（如男性乳房发育、糖代谢异常）。螺内酯甚至可能升高HbA_1c，加剧代谢紊乱。

新兴疗法的突破：nsMRAs与MRMs的机制优势

非甾体MRA（如finerenone）通过二氢萘啶核心结构实现高度受体选择性，避免与雄激素/孕激素受体交叉反应。其心脏-肾脏均衡分布特性（vs sMRAs的肾脏富集）可能降低高钾血症风险。MRM balcinrenone则通过调控核辅因子募集，选择性抑制促纤维化基因而保留电解质平衡功能。

临床证据：nsMRAs的跨领域获益

FIDELITY项目（13,036例患者）证实finerenone可降低T2DM合并CKD患者肾脏复合终点风险23%（HR 0.77），心血管事件减少13%。FINEARTS-HF试验首次在HFmrEF/HFpEF中显示nsMRA显著降低心血管死亡和心衰事件16%（RR 0.84），且肥胖患者获益更显著（交互P=0.005）。值得注意的是，finerenone还可能降低新发房颤风险29%（HR 0.71），这一效应在sMRAs中未被观察到。

未来方向：头对头比较与联合策略

目前缺乏sMRAs与nsMRAs的Ⅲ期直接比较数据。正在进行的MIRO-CKD和BalanceD-HF试验将评估MRM联合SGLT2抑制剂的协同效应，而BaxDuo系列研究探索醛固酮合成抑制剂在高血压合并CKD中的价值。成本效益分析和精准患者分层（如近期心衰加重史患者）将是未来研究重点。

结论

nsMRAs凭借其结构优化和安全性优势，正在重塑盐皮质激素受体靶向治疗格局，尤其在HFpEF和多重代谢异常患者中展现突破潜力。然而，sMRAs在HFrEF中的基石地位仍需更多直接比较研究验证。随着MRMs和ASis等创新疗法的涌现，个体化干预醛固酮-MR轴的时代正在到来。