TRPA1-CXCL1轴介导神经病理性疼痛中轴突退变的机制研究

为解决神经病理性疼痛中轴突退变和免疫微环境调控的机制问题，研究人员通过小鼠保留神经损伤（SNI）模型，揭示了TRPA1通过调控CXCL1介导巨噬细胞浸润和轴突稳定性下降的分子机制。研究发现，神经元和去分化雪旺细胞中TRPA1激活促进CXCL1释放，招募CXCR2+巨噬细胞，同时抑制髓鞘相关糖蛋白（MAG）表达，为靶向TRPA1-CXCL1轴治疗神经病理性疼痛提供了新策略。

　　

神经病理性疼痛是临床常见的慢性疼痛类型，其核心特征包括自发性疼痛、痛觉过敏和触诱发痛。尽管已知外周神经损伤后雪旺细胞和神经元相互作用参与疼痛维持，但具体分子机制尚未完全阐明。尤其值得注意的是，约50%患者对现有治疗反应不佳，这促使科学家深入探索疼痛背后的免疫-神经交互机制。近期发表在《Journal of Biological Chemistry》的研究首次揭示了瞬时受体电位通道TRPA1通过调控趋化因子CXCL1，在神经病理性疼痛中扮演双重角色：既驱动免疫细胞浸润又破坏轴突稳定性。

研究团队采用保留神经损伤（SNI）小鼠模型，结合转录组测序、免疫荧光和蛋白质印迹等技术。行为学检测通过von Frey纤维评估机械痛阈，RNA-seq分析差异基因表达，免疫共定位明确TRPA1/CXCL1的细胞来源，Western blot验证关键蛋白表达变化。

TRPA1激活导致神经损伤后痛觉敏感

通过SNI模型发现损伤神经中TRPA1表达显著升高，抑制剂HC-030031可逆转机械性痛觉超敏。Luxol Fast Blue染色显示髓鞘结构破坏，提示TRPA1参与神经病理改变。

TRPA1通过免疫通路参与疼痛调控

转录组分析显示SNI组炎症相关基因（如CXCL1、TLR5）显著上调，而TRPA1抑制后这些基因表达回落。GO/KEGG分析揭示IL-17信号通路和趋化因子通路被显著富集，表明TRPA1通过免疫调控参与疼痛。

TRPA1在去分化雪旺细胞中的表达

免疫荧光证实损伤神经中GFAP⁺去分化雪旺细胞高表达TRPA1，且与CXCL1共定位。抑制TRPA1可降低雪旺细胞CXCL1分泌，减少巨噬细胞趋化因子释放。

神经元TRPA1调控CXCL1释放

NF200⁺神经元中TRPA1与CXCL1共表达，抑制剂处理降低神经元源性CXCL1水平，证实神经元-免疫细胞交互在疼痛中的作用。

CXCL1招募CXCR2⁺巨噬细胞

SNI组Iba1⁺巨噬细胞浸润增加，其中CXCR2⁺亚群占比升高。TRPA1抑制后巨噬细胞浸润减少，证实CXCL1-CXCR2轴在免疫微环境塑造中的关键作用。

TRPA1削弱轴突抗退变能力

髓鞘稳定蛋白MAG在SNI组表达降低，而TRPA1抑制可恢复其水平。这表明TRPA1通过抑制MAG破坏轴突微管稳定性，加剧退行性变。

这项研究首次阐明TRPA1-CXCL1轴通过"神经元/雪旺细胞-巨噬细胞-轴突稳定性"三重调控网络介导神经病理性疼痛。不仅为疼痛机制提供了新见解，更提示靶向TRPA1可能通过同时改善免疫微环境和轴突保护实现协同镇痛。特别值得注意的是，TRPA1对MAG的调控为解释神经损伤后再生障碍提供了新视角。未来研究可进一步探索TRPA1下游信号如何精确调控MAG表达，以及CXCR2⁺巨噬细胞亚群在疼痛维持中的特异性作用。这些发现为开发针对难治性神经病理性疼痛的联合治疗策略奠定了理论基础。