氘代氯吡格雷-阿魏酸偶联物(Dclop-FA)在大鼠体内的药代动力学及首过代谢机制研究

本研究创新性地设计合成氘代氯吡格雷-阿魏酸偶联物(Dclop-FA)，通过C2位阿魏酸(FA)酯化和C7位氘代甲基修饰，显著提升活性代谢物(DH4)的系统暴露量(AUC0-t提高6倍)。研究揭示其经肠道CES2/AADAC介导的水解路径，规避CYP2C19多态性导致的个体差异，为克服氯吡格雷(Clop)抵抗提供新策略。

　　

Highlight

氘代氯吡格雷-阿魏酸偶联物(Dclop-FA)通过双重代谢优化策略实现突破性进展：C7位氘代甲基显著延缓酯键水解（同位素效应），C2位阿魏酸酯键巧妙绕过CYP450氧化瓶颈，直接经肠道羧酸酯酶2(CES2)和芳基乙酰胺脱乙酰酶(AADAC)水解为关键中间体2-氧代-Dclop。这种"代谢旁路"设计使活性代谢物DH4的生物利用度飙升至传统氯吡格雷(Clop)的6倍，为破解抗血小板治疗个体差异难题提供分子钥匙。

Discussion

Dclop-FA的独特结构赋予其两大药代动力学优势：1）C7位氘代甲基如同"分子刹车"，有效抑制非活性代谢路径；2）C2位阿魏酸酯化身"代谢捷径"，用酯酶水解替代CYP450氧化。在门静脉插管大鼠模型中，我们捕捉到惊人的代谢场景——药物在肠道吸收阶段即完成近10%转化为2-oxo-Dclop，如同装配线般高效。更令人振奋的是，血浆中检测到"超强代谢工"CES2的催化效率是肠道微粒体的3.2倍，这解释了为何DH4能在血液循环中快速蓄积。

Declaration of competing interest

作者声明不存在可能影响研究结果的利益冲突。

Acknowledgement

本研究获三亚市科技创新专项（编号2022KJCX32）资助。