基于群体药代动力学-机器学习混合模型的儿童克罗恩病英夫利昔单抗精准给药预测研究

本研究针对儿童克罗恩病患者英夫利昔单抗(IFX)药代动力学(PK)预测精度不足的问题，创新性地开发了群体PK模型与机器学习(XGBoost算法)结合的混合预测方法。通过分析93名患者292次给药数据，该模型将预测误差从4.8μg/mL降至3.78μg/mL，显著提升了个体化给药准确性，为生物制剂精准治疗提供了新范式。

　　

在儿童克罗恩病治疗领域，英夫利昔单抗(IFX)作为抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的单克隆抗体，虽能有效诱导缓解，却面临显著的个体差异挑战。传统群体药代动力学(PopPK)模型虽能通过贝叶斯估计进行剂量优化，但受限于疾病活动度变化、抗体产生(ATI)及儿童生长发育等因素，预测误差常达4.8μg/mL，导致30%患者无法达到目标谷浓度。这种预测偏差可能引发治疗失败，凸显出现有方法在捕捉动态生物标志物(如血清白蛋白ALB、中性粒细胞CD64)和时变因素方面的不足。

为突破这一瓶颈，Kei Irie团队在《Clinical Pharmacokinetics》发表的研究中，开创性地将机器学习(ML)与PopPK模型融合。研究团队从REFINE和APPDASH两项多中心研究中获取93名2-22岁患者的292组连续IFX浓度数据，采用五折交叉验证框架，比较线性回归、随机森林、支持向量回归(SVR)和XGBoost等算法的校正效果。关键技术包括：基于mapbayr包的贝叶斯参数估计、XGBoost特征重要性分析、以及动态临床指标(ΔESR、ΔnCD64)的时序整合。

预测性能评估

贝叶斯估计单独使用时表现出系统偏差(MPE=-0.67μg/mL)，而XGBoost校正后使绝对预测误差中位数显著降低0.14μg/mL(p=0.013)。特征重要性分析揭示，前次IFX浓度(C_Baye)贡献度达39.7%，清除率偏离值(ETA for CL)占16.3%，体重变化(ΔWT)占17%，证实生长因素和药动学变异是关键误差来源。

典型病例展示

如图4所示案例中，传统贝叶斯预测(黑色实线)高估后续浓度，而XGBoost校正点(粉色点)更接近实测值(黄点)。通过假设20%的给药间变异度， refin后的PK曲线(蓝线)显著改善拟合度，如图5所示。

模型创新性

该研究首次实现三大突破：1) 建立首个儿科IFX的PopPK-ML混合模型；2) 在稀疏数据条件下仍使RMSE降低21%；3) 识别出ΔESR(r=0.23)等新型动态预测因子。这些发现被整合至临床决策支持系统RoadMAB，实现实时剂量优化。

讨论部分强调，该模型通过"贝叶斯初估-ML误差校正-参数精修"的三步框架(图1)，有效解决了儿童PK研究中数据稀缺的普遍难题。值得注意的是，56.5%患者的个体清除率估计值经校正后更偏离群体均值，印证了ML捕捉特异性的能力。作者同时指出，未来需在更大队列中验证模型泛化性，并探索粪便钙卫蛋白等肠道特异性生物标志物的整合潜力。

这项研究为生物制剂精准治疗树立了新标杆，其方法论可扩展至其他治疗领域。特别是对生长迅速的儿科患者，模型持续学习能力可动态适应生理变化，为实现真正的个体化医疗提供了技术蓝图。