综述：解码癌症基因组重排：发现新型驱动因子的路径

这篇综述系统阐述了癌症中体细胞基因组重排（SV）的分子机制与临床价值，重点分析了非经典重排（如基因间区融合）产生的功能性转录本及其作为治疗靶点的潜力。文章整合了全基因组测序（WGS）和转录组数据的最新进展，探讨了重复序列、GC含量、复制时序等基因组特征对重排形成的影响，并评述了基于机器学习的热点检测模型（如FishHook、SVSig-2D）。

　　

精准肿瘤学中的基因组重排靶向治疗

基因组重排是约25%癌症患者的驱动事件，目前已有12类重排被FDA批准为靶点（如ALK、ROS1），涉及29种靶向药物。激酶基因（如FGFR3-TACC3）的融合常保留激酶域，而FGFR2外显子18缺失则是独立于融合伴侣的致癌关键。值得注意的是，RARA的PML-RARA融合对维甲酸敏感，但罕见融合（如PLZF-RARA）可能耐药，凸显功能异质性。

非经典基因间区重排的致癌机制

62%的癌症重排涉及基因间区断点，其中16%的肺癌激酶融合属于此类。这些重排可通过三种机制产生功能性转录本：

1. 1.

   经典剪接：如TMPRSS2-ERG通过跳过基因间序列形成框内融合；

2. 2.

   伪外显子插入：如ALK融合中基因间序列被剪接为伪外显子，保留激酶活性并对克唑替尼敏感；

3. 3.

   增强子劫持：如IGF2BP3因上游THADA重排而过表达。

基因组特征塑造重排景观

重复元件（LINE-1/Alu）通过非等位同源重组（NAHR）促进重排，而高GC区易形成G四链体导致复制叉停滞。晚期复制区（如异染色质）依赖易错的NHEJ/MMEJ修复，常见缺失变异；脆弱位点（CFS）则因复制-转录冲突加剧基因组不稳定性。

计算模型驱动新靶点发现

当前算法分三类：

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  计数模型（如FishHook）：基于Gamma-Poisson回归量化断点密度；

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  邻近模型（CSVDriver）：通过平滑曲线检测局部聚类；

• •

  并置模型（SVSig-2D）：整合双断裂连接（DBJ）和断裂入侵（BI）概率。深度学习（如Transformer）有望解决组织特异性特征建模的瓶颈。

未来展望

长读长测序将揭示更多非经典转录本，而多组学整合需突破现有机器学习对细胞类型特异性特征的依赖。变异自编码器（VAE）等新兴算法或可提升驱动重排的检测灵敏度，推动精准肿瘤学发展。