内源性血管抑制素1/2基因表达对小鼠脑梗死模型铁死亡的影响及其神经保护机制

本研究首次在血管抑制素1/2（VASH1/VASH2）杂合敲除小鼠中建立短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）模型，揭示VASH1通过SIRT1/HIF1-α通路上调GPX4发挥神经保护作用，而VASH2通过KEAP1/NRF2通路调控ACSL4加剧铁死亡。该发现为缺血性卒中急性期治疗提供了新靶点。

　　

研究亮点

本研究首次在血管抑制素1（Vash1）和血管抑制素2（Vash2）杂合敲除小鼠中建立短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）模型，揭示这两个基因通过截然不同的通路调控铁死亡：

• Vash1缺失通过SIRT1/HIF1-α信号轴上调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），显著减小梗死体积

• Vash2缺失则通过KEAP1/NRF2通路下调ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4），加剧脂质过氧化

讨论

实验数据显示，Vash2(+/-)小鼠在缺血24小时后表现出更严重的运动功能障碍，其梗死体积比Vash1(+/-)组增大37%。Western blot证实这种差异与NRF2和HIF1-α表达下调直接相关——在Vash2缺陷组中，GPX4水平降低42%而ACSL4升高2.3倍。这些发现为临床干预提供了新思路：靶向增强Vash1表达或抑制Vash2可能成为减轻再灌注损伤的双轨策略。

结论

血管抑制素家族的两个成员在脑缺血中扮演着"阴阳"角色：Vash1是天然的神经保护因子，而Vash2则意外地成为缺血损伤的"加速器"。这种双重调控机制为开发基于铁死亡通路的新型脑保护剂奠定了理论基础。