肿瘤治疗电场(TTFields)调控胶质母细胞瘤局部凝血机制及免疫微环境重塑的研究

为解决胶质母细胞瘤(GBM)患者高凝状态和血栓形成风险，研究人员开展TTFields对凝血系统调控机制的研究。通过分子、止血学和表型分析，发现TTFields通过改变组织因子(TF)表达、下调凝血因子II/XIII活性，显著延长凝血时间并降低血栓稳定性，同时维持纤维蛋白原功能。该研究首次揭示TTFields通过重编程血栓相关基因网络调控肿瘤微环境，为优化抗凝策略提供新思路。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，不仅治疗难度大，还伴随严重的凝血功能障碍——约30%患者会发生静脉血栓栓塞(VTE)，这一比例远超其他癌症。这种高凝状态源于肿瘤过度表达组织因子(TF)、释放促凝细胞外囊泡(EVs)等机制。尽管肿瘤治疗电场(TTFields)联合放化疗可将患者生存期延长近4个月，但其对凝血系统的影响始终未明。更棘手的是，临床发现TTFields治疗后的患者呈现特殊复发模式，暗示电场与肿瘤相关凝血存在局部互作。

为破解这一谜题，德国罗斯托克大学医学中心的Claudia Maletzki团队在《Neurotherapeutics》发表重要研究。研究人员采集27例脑肿瘤患者（含10例GBM）和健康供体外周血，结合4种患者来源的GBM细胞系，采用ClotPro?凝血分析仪检测凝血参数，通过流式细胞术、纳米颗粒追踪分析(NTA)和基因芯片等技术，系统评估TTFields对凝血通路的影响。

短时TTFields暴露显著延长凝血时间

通过体外模拟临床参数（250kHz，1h/24h），发现TTFields使GBM患者和健康供体的凝血时间(CT)延长2倍以上，尤其影响TF激活的外源性凝血途径。值得注意的是，这种效应在GBM患者中伴随纤维蛋白聚合延迟，而良性肿瘤患者仅表现凝血时间延长。

TTFields降低血栓稳定性但不破坏纤维蛋白原功能

临床化学分析揭示，TTFields特异性降低凝血因子II和XIII活性，导致最大 clot firmness(MCF)下降30%，形成更脆弱、可塑性更强的纤维蛋白网络。但纤维蛋白原水平和功能保持稳定，说明TTFields精准调控凝血终末环节而非全面破坏止血功能。

肿瘤细胞TF表达重编程

在MGMT^unmeth型GBM细胞中，TTFields使膜表面TF阳性率提升50%，并与磷脂酰丝氨酸(PS)共定位；而MGMT^meth细胞则出现TF下调。基因芯片显示凝血相关基因显著改变：血小板黏附标记ITGA2上调5倍，凝血调节因子THBS1和氧化应激调控子TXNIP分别下调60%和45%。

EVs促凝活性受抑

从患者血浆分离的EVs虽数量不变，但TTFields处理后其促凝活性降低40%，伴随EV表面TF含量减少。这解释了为何TTFields能缓解而非加剧高凝状态。

共培养模型验证凝血-免疫调控轴

在GBM细胞-外周血共培养体系中，TTFields使MGMT^unmeth细胞凋亡率增加3倍，同时凝血时间延长1.5倍，但血小板功能未受损。这种细胞类型特异性效应暗示MGMT甲基化状态可能影响TTFields的凝血调控效果。

该研究首次阐明TTFields通过三重机制调控GBM凝血微环境：①直接抑制外源性凝血级联的FII/FXIII活性；②重编程肿瘤细胞TF/ITGA2/THBS1基因网络；③降低EVs的促凝潜能。这些发现为理解TTFields改善患者预后的多效性提供新视角——其不仅通过抗有丝分裂作用杀伤肿瘤，还可能通过纠正高凝状态间接增强免疫应答。临床意义在于提示需个体化调整抗凝方案：对于接受TTFields的MGMT^unmeth患者，或可减少抗凝药物剂量以降低出血风险；而MGMT^meth患者仍需密切监测血栓。未来研究需在动态血流模型中验证这些发现，并探索TTFields与抗凝药物的协同效应。