综述：解析脑衰老与神经退行性病变中半胱氨酸翻译后修饰的景观

这篇综述系统梳理了半胱氨酸翻译后修饰（PTMs）在脑衰老和神经退行性疾病中的关键作用，重点探讨了磺酸化（RSOH）、亚磺酸化（RSO2H）、磺酸化（RSO3H）、过硫化（RSSH）、S-亚硝基化（RSNO）和S-棕榈酰化等修饰的检测技术进展及其在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD）中的病理关联。

　　

半胱氨酸翻译后修饰的化学交响曲

在蛋白质组学中，半胱氨酸因其硫醇侧链兼具高亲核性和氧化敏感性而占据独特地位。这篇综述揭示了六种主要半胱氨酸翻译后修饰在脑衰老和神经退行性疾病中的动态变化图谱。

蛋白磺酸化：氧化应激的双面刃

蛋白磺酸化（RSOH）作为过氧化氢（H₂O₂）驱动的单电子氧化产物，既是重要的信号开关，又是不可逆氧化的门户。最新开发的Wittig试剂实现了6623个半胱氨酸位点的磺酸化化学计量分析，揭示约半数位点的稳态磺酸化率超过10%。在衰老大脑中，GAPDH的Cys152磺酸化显著增强，可能通过改变液-液相分离行为促进蛋白聚集。

亚磺酸化与磺酸化：氧化终点的生物学意义

当磺酸进一步氧化为亚磺酸（RSO₂H）和磺酸（RSO₃H）时，通常被视为氧化终点。突破性的DiaAlk探针技术发现，帕金森病相关蛋白DJ-1的Cys106在生理性过氧化负荷下会形成保护性亚磺酸化状态，而过度氧化为磺酸则导致二聚体解体和聚集。衰老大脑皮质中数百个位点显示年龄依赖性磺酸化增加，这些位点多位于β折叠域，可能通过模拟磷酸化改变蛋白质相互作用。

蛋白过硫化：硫醇保护的救生索

由硫化氢（H₂S）介导的过硫化（RSSH）展现出独特的化学特性：其pK_a比普通硫醇低3-4个单位，在生理pH下99%去质子化。这种修饰通过"救援循环"机制——即使氧化为过硫亚磺酸（RSSO₃H）仍能被硫氧还蛋白系统还原——成为对抗不可逆氧化损伤的关键防线。在阿尔茨海默病中，tau蛋白通过与胱硫醚γ-裂解酶（CSE）相互作用促进糖原合成酶激酶3β（GSK3β）的Cys218过硫化，抑制其激酶活性；衰老过程中CSE表达下降导致tau过度磷酸化。

S-亚硝基化：气体信号分子的神经调控

一氧化氮（NO）通过S-亚硝基化（RSNO）精确调控突触可塑性：NR2A亚基的S-亚硝基化减少Ca²⁺内流预防兴奋性毒性，而动力相关蛋白1（Drp1）的短暂S-亚硝基化则精细调节线粒体分裂。但在病理状态下，帕金森病中parkin的Cys323持续S-亚硝基化会使其E3泛素连接酶失活，导致错误折叠蛋白累积。

翻译后修饰的交叉对话：蛋白质功能的化学密码

半胱氨酸不同修饰间存在复杂的竞争关系：PSD-95的棕榈酰化和S-亚硝基化在同一半胱氨酸位点相互排斥，分别促进突触定位或引起突触解聚。更有趣的是，parkin的过硫化和S-亚硝基化在相同半胱氨酸上展现出完全相反的调控效果——前者增强而后者抑制其泛素连接酶活性。

技术前沿与未来展望

从可点击的脂肪酸类似物（17-ODYA）到三芳基膦捕获技术（SNOTRAP），化学蛋白质组学方法的革新使低丰度修饰的检测成为可能。未来需要开发更灵敏的磺酸选择性探针，并整合激光捕获显微切割等技术实现脑区特异性修饰图谱。多组学数据的整合将揭示不同修饰间的动态平衡如何共同塑造神经元的命运。