综述：Sirtuins调控心力衰竭中巨噬细胞极化的机制：代谢重编程、表观遗传调控与免疫细胞互作

这篇综述系统阐述了Sirtuin家族（SIRT1-SIRT7）通过整合代谢重编程（如糖/脂/谷氨酰胺代谢）、表观遗传调控（DNA甲基化/组蛋白修饰/ncRNA）及免疫细胞互作动态平衡巨噬细胞M1/M2极化的分子机制，并总结了靶向该轴的植物药活性成分（如白藜芦醇/紫檀芪/黄芪甲苷等）在心力衰竭（HF）防治中的最新进展，为开发基于巨噬细胞极化的精准治疗策略提供理论框架。

　　

巨噬细胞极化：HF中的双刃剑

心脏巨噬细胞根据CCR2和MHC-II表达可分为CCR2^?MHC-II^low、CCR2^?MHC-II^high和CCR2⁺MHC-II^high亚群。胚胎来源的CCR2^?巨噬细胞参与组织修复，而单核来源的CCR2⁺巨噬细胞驱动炎症反应。在缺血性HF中，M1型巨噬细胞通过分泌IL-1β、TNF-α加剧心肌损伤，而M2型通过分泌IL-10、TGF-β促进修复。单细胞测序揭示Trem2^highSPP1^high等新型亚群在纤维化中起关键作用。

Sirtuin家族：代谢与表观调控的核心

Sirtuins作为NAD⁺依赖性去乙酰化酶，具有亚细胞定位特异性：SIRT1/2/6/7定位于细胞核/质，SIRT3/4/5位于线粒体。SIRT1通过抑制HIF-1α下调糖酵解基因GLUT1/HK1，而SIRT3通过去乙酰化PDHA1增强OXPHOS。表观调控方面，SIRT1通过降低H3K27ac抑制lncRNA-Neat1转录，SIRT6则通过抑制H3K56ac阻断miR-216/217成熟。

代谢重编程：极化平衡的引擎

Sirtuins通过三重代谢调控巨噬细胞命运：

1. 1.

   糖代谢：SIRT3上调α-KG/琥珀酸比例，通过KLF4抑制M1极化；SIRT5缺失导致PKM2琥珀酰化，促进其与HIF-1α结合驱动炎症。

2. 2.

   脂代谢：SIRT1-PGC-1α轴激活CPT1α促进脂肪酸氧化（FAO），SIRT4敲除通过STAT3磷酸化增强M2极化。

3. 3.

   谷氨酰胺代谢：SIRT3激活GLUD1促进α-KG生成，抑制H3K27me3以维持M2表型。

免疫细胞互作：微环境重塑

SIRT1抑制肥大细胞脱颗粒，而SIRT6通过GATA-1促进嗜酸性粒细胞分泌IL-4。中性粒细胞来源的外泌体miR-30d-5p可抑制巨噬细胞SIRT1，激活NF-κB驱动M1极化。在Treg/Th17平衡中，SIRT1通过去乙酰化RORγt促进Th17分化，而SIRT7通过去琥珀酰化STAT3抑制该过程。

HF治疗：从机制到临床转化

植物药活性成分展现多靶点优势：

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  白藜芦醇通过SIRT1/AMPK/VEGF-B轴促进M2极化，临床剂量100-400 mg/天可降低HF患者NT-proBNP水平。

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  黄芪甲苷激活SIRT1/PGC-1α改善线粒体生物合成，其纳米制剂生物利用度提升至44.68%。

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  小檗碱调控SIRT3-RKIP-TBK1通路，1.2-2.0 g/天口服显著改善慢性HF患者LVEF。

挑战与展望

当前研究需突破三大瓶颈：①单细胞多组学解析Trem2⁺等新型亚群调控网络；②开发心脏靶向纳米载体（如巨噬细胞外泌体负载紫檀芪）；③建立HF分期精准干预策略。未来可通过机器学习预测Sirtuin调节剂的个体化疗效，推动代谢-免疫一体化治疗进入临床实践。