石斛酚A通过调控HSP90AB1/CDK2/PARP1轴及P53/PI3K-Akt通路抑制胃癌的机制研究

本研究针对胃癌(GC)治疗中化疗耐药与毒性问题，通过整合生物信息学、网络药理学与实验验证，首次揭示传统中药石斛活性成分Dendrobin A通过靶向HSP90AB1/CDK2/PARP1分子群，调控P53/PI3K-Akt信号通路，显著抑制GC细胞增殖、迁移并诱导凋亡。该研究为开发多靶点、低毒性抗GC天然药物提供新策略，发表于《Phytomedicine》。

　　

胃癌作为全球高发恶性肿瘤，传统治疗面临化疗耐药、靶向药物毒性等瓶颈。传统中药石斛(Dendrobium nobile)中的活性成分石斛酚A(Dendrobin A)虽在胰腺癌和肝癌中显示抗癌潜力，但其抗胃癌机制尚不明确。海南医科大学团队通过多学科交叉策略，首次系统解析了Dendrobin A抗胃癌的分子机制，相关成果发表于《Phytomedicine》。

研究采用TCGA-STAD和GEO数据库筛选胃癌差异表达基因(DEGs)，结合加权基因共表达网络分析(WGCNA)鉴定疾病模块，通过SwissTargetPrediction等平台预测药物靶点。机器学习算法(21种模型)筛选核心靶标，分子对接和分子动力学模拟(MD)验证结合稳定性，细胞热位移实验(CETSA)确认靶点互作。体外实验采用CCK-8、流式细胞术、Transwell等评估生物学效应，裸鼠移植瘤模型验证体内疗效。

关键研究发现：

1. 1.

   关键共表达模块鉴定：分析375例TCGA-STAD样本发现3,367个DEGs，WGCNA鉴定出与胃癌表型最相关的magenta/black/green模块(r=0.60/0.39/0.48)。

2. 2.

   核心靶标筛选：454个预测靶点与1,148个胃癌基因交集获得23个关键基因，机器学习确定HSP90AB1、CDK2、PARP1为最核心靶标，临床样本验证其高表达与不良预后显著相关(HR>1, p<0.05)。

3. 3.

   分子互作验证：分子对接显示Dendrobin A与CDK2(-7.413 kcal/mol)、HSP90AB1(-8.551 kcal/mol)、PARP1(-8.695 kcal/mol)稳定结合，200ns分子动力学模拟证实复合物RMSD<2.5?。

4. 4.

   体外抗肿瘤效应：150μM Dendrobin A诱导S期阻滞(cyclin A2/D1/E1下调)、促进凋亡(cleaved caspase-3↑/Bax↑)、抑制迁移(EMT标志物E-cadherin↑/N-cadherin↓)，这些效应可被PI3K激动剂Recilisib和p53抑制剂Pifithrin-α逆转。

5. 5.

   信号通路调控：显著抑制PI3K-Akt通路(p-PI3K^Tyr458/p-Akt^Ser473↓)并激活p53/p21轴，KEGG分析提示其通过细胞周期和p53通路发挥作用。

6. 6.

   体内疗效验证：80mg/kg Dendrobin A使裸鼠移植瘤体积缩小61.3%(p<0.001)，效果与奥沙利铂相当，且无显著毒性。

讨论指出，该研究首次揭示Dendrobin A作为天然双苄基化合物，通过"三靶点-双通路"(HSP90AB1/CDK2/PARP1-P53/PI3K-Akt)协同发挥抗胃癌作用。其优势在于：①靶向癌蛋白HSP90AB1(分子伴侣)和PARP1(DNA修复酶)，克服传统单靶点局限；②激活p53同时抑制PI3K-Akt，形成双重抗癌信号；③源自药用植物，安全性优于化疗药。

局限性包括未解析上游调控网络和开展药代动力学研究。未来需通过基因编辑和原位模型深化机制研究。该工作为开发基于天然产物的多靶点胃癌治疗方案提供了重要理论依据，也为网络药理学研究范式在中药现代化中的应用树立了新标杆。