ω-3脂肪酸抗抑郁响应的血浆蛋白谱特征：免疫代谢与神经营养机制解析

本研究针对ω-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs)抗抑郁作用的生物标志物谱开展探索，通过检测94例MDD患者和76例对照的炎症与代谢血浆蛋白，发现NCAM1、GDNF等神经营养因子及CD5、IL-18等炎症标志物可预测治疗响应，为抑郁症精准分型及n-3 PUFAs临床应用提供新依据。

　　

抑郁症作为全球重大公共卫生问题，现有抗抑郁药物对约30%患者疗效有限。近年来，ω-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs)的抗抑郁作用引发关注，但其机制不明且缺乏预测疗效的生物标志物。更棘手的是，抑郁症存在高度异质性，尤其伴随低度炎症的"免疫代谢型抑郁"(IMD)患者可能对n-3 PUFAs更敏感，但这一假说缺乏系统验证。

瑞典隆德大学Daniel Lindqvist团队在《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》发表研究，首次通过高通量蛋白组学揭示n-3 PUFAs抗抑郁的血浆蛋白特征。研究人员采用前瞻性队列设计，对94例稳定用药的MDD患者进行8周n-3 PUFAs补充(2.2 g EPA+400 mg DHA/天)，以76例健康人作对照。运用Olink Target96技术检测162种炎症和代谢相关蛋白，结合偏最小二乘判别分析(PLS-DA)筛选特征蛋白。

关键技术包括：1) 采用PEA(邻近延伸分析)技术实现92种炎症和92种代谢蛋白的高灵敏度检测；2) 建立MDD患者队列(n=94)与健康对照(n=76)的基线蛋白谱比较；3) 定义HAMD-17评分降低≥50%为治疗响应标准；4) 通过重复交叉验证(10×5折)优化PLS-DA模型。

【基线特征揭示抑郁相关蛋白异常】

研究发现17种蛋白在MDD患者中异常表达，包括神经细胞黏附分子(NCAM1)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)等神经营养相关蛋白显著降低，而基质金属蛋白酶(MMP1)、单核细胞趋化蛋白(MCP3)等促炎因子升高。其中NCAM1、GDNF和CD8A在治疗后显著回升，提示n-3 PUFAs可能修复神经可塑性。

【炎症标志物预测治疗响应】

在治疗响应者中，基线时CCL18、血小板激活因子乙酰水解酶(PLA2G7)、CD5、白细胞介素(IL-18)和肿瘤坏死因子受体(TNFRSF9)水平显著高于无响应者。这些蛋白涉及T细胞活化与磷脂代谢，支持"炎症越强，疗效越好"的假说。值得注意的是，PLA2G7和CD5在治疗后普遍升高，但变化幅度与临床响应无直接关联。

【神经营养通路激活】

GDNF作为多巴胺能神经保护因子，在MDD患者中降低16.3%，治疗后显著增加。动物实验曾显示EPA可逆转应激诱导的海马GDNF下降，本研究首次在人体证实这一机制。细胞黏附分子NCAM1的恢复尤为关键，既往研究提示其缺陷会导致抗抑郁药抵抗，而n-3 PUFAs可能通过调节突触膜组成改善这一状态。

讨论部分指出，该研究首次建立n-3 PUFAs抗抑郁的多维度蛋白特征：1) 证实GDNF、NCAM1等神经营养缺陷是MDD的重要病理特征；2) 揭示CCL18/IL-18等炎症标志物可作为预测指标；3) 阐明n-3 PUFAs同时作用于免疫和神经可塑性通路。这些发现为抑郁症生物分型提供新思路——基线高炎症伴低神经营养状态的患者，可能最受益于n-3 PUFAs治疗。

局限性包括缺乏安慰剂对照和未监测饮食影响因素。未来需在更大样本中验证这些标志物，并探索EPA与DHA的差异效应。该研究推动抑郁症治疗向"精准营养"模式迈进，为开发基于免疫代谢特征的临床决策工具奠定基础。