综述：阿尔茨海默病啮齿动物模型：现有假说的批判性分析及未来研究路径

这篇综述系统评价了阿尔茨海默病（AD）的三大核心假说（Aβ级联假说、tau假说和神经炎症假说），剖析了基于这些假说的转基因（如Tg2576、5xFAD）和基因敲入（如APPNL-G-F）模型的优劣，提出了标准化多模型比较的研究策略，为AD机制研究和药物开发提供了关键指导。

　　

阿尔茨海默病啮齿动物模型：假说与挑战

1. 引言

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，全球患者数量预计2050年将达1.52亿。其病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFT）、神经炎症和进行性认知衰退。然而，超过95%的AD病例为散发性，病因复杂，这使得动物模型的构建面临巨大挑战。

2. Aβ级联假说

核心机制：Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经β/γ-分泌酶切割产生。瑞典突变（K670N/M671L）和印第安纳突变（V717F）等会促进Aβ42生成。转基因模型如Tg2576（APP^Swedish）在8月龄出现斑块，但缺乏NFT；而5xFAD模型（含5个FAD突变）在2月龄即出现斑块，但认知缺陷需至4-6月龄才显现。

争议点：Aβ寡聚体（如dodecamer）的毒性作用近年因数据造假争议受质疑。临床中Aβ靶向药物（如donanemab）虽降低斑块负荷88%，但仅延缓20%病程，提示其他通路（如炎症）的关键作用。

3. Tau假说

病理特征：过度磷酸化的tau蛋白脱离微管形成配对螺旋丝（PHF），最终聚集为NFT。Braak分期显示tau病理从脑干向新皮层扩散。

模型局限：P301S-tau小鼠（PS19）虽在5月龄出现Gallyas阳性NFT，但伴随运动障碍，与人类AD晚期才出现的运动症状不符。3xTg-AD模型（APP^Swedish+PS1^M146V+tau^P301L）能同时模拟Aβ和tau病理，但神经元丢失不明显。

4. 基因敲入模型新趋势

APP^NL-G-F敲入鼠通过引入KM670/671NL（瑞典）、E693G（北极）和I716F（伊比利亚）突变，在3-4月龄出现斑块，且tau磷酸化水平随年龄增加。与转基因模型相比，其APP表达量更接近生理水平，但病理进展较缓慢。

5. 神经炎症假说

小胶质细胞双面性：疾病相关小胶质细胞（DAM）通过TREM2依赖的吞噬作用清除Aβ，但APOEε4携带者中TREM2^R47H突变会削弱此功能。在PS19小鼠中，抑制NF-κB通路可改善tau病理和认知衰退。

诱导模型：LPS注射能诱发Aβ沉积和tau磷酸化，但需高剂量（10 mg/kg）才能持续炎症；铝模型（AlCl₃）虽能同时诱导Aβ和tau病理，但存在严重外周毒性。

6. 模型局限性

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  物种差异：小鼠Aβ与人Aβ有3个氨基酸差异，影响交叉接种实验效果。

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  性别差异：雌性3xTg-AD小鼠Aβ病理更显著，而J20雄性更早出现认知缺陷。

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  标准化缺失：行为学测试中，水迷宫（MWM）和巴恩斯迷宫（Barnes maze）因应激水平不同可能导致矛盾结论。

7. 未来方向

MODEL-AD联盟建议采用多模型平行比较策略，结合STAIR标准评估药物疗效。例如，近期APP^NL-G-F×MAPT-KI双敲入模型首次实现Aβ与tau病理的协同模拟，为机制研究提供新工具。