缺氧诱导的肛门鳞状细胞癌放疗抵抗机制验证研究：基于15基因缺氧分类器的预后分析

肛门鳞状细胞癌（SCCA）放疗后局部区域失败（LRF）的主要原因是缺氧介导的放射抵抗。本研究通过15基因缺氧分类器对293例患者进行肿瘤缺氧状态评估，证实缺氧显著增加LRF风险（HR=2.34），为SCCA个体化放疗策略提供重要生物标志物。

　　

肛门鳞状细胞癌（SCCA）是肛门区域最常见的恶性肿瘤，尽管放化疗联合治疗显著改善了患者预后，但局部区域失败（LRF）仍是治疗失败的主要原因。既往研究表明，肿瘤缺氧是导致放射抵抗的关键因素，但在SCCA中的临床意义尚未明确。来自丹麦奥胡斯大学医院的Karen L. Wind团队在《Radiotherapy and Oncology》发表的研究，通过大规模临床验证揭示了缺氧基因特征对SCCA放疗预后的决定性影响。

研究团队采用回顾性队列设计，对1998-2018年间304例接受根治性放疗的SCCA患者进行15基因缺氧分类器分析。关键技术包括：1）从石蜡包埋（FFPE）活检组织中提取RNA；2）定量PCR检测15个缺氧相关基因（如ADM、LOX、SLC2A1等）表达；3）使用头颈鳞癌（HNSCC）既定阈值进行缺氧分层；4）竞争风险模型评估LRF。主要终点为局部区域失败，次要终点包括无病生存（DFS）和总生存（OS）。

结果

患者特征：成功完成基因分析的293例患者中，58%为低缺氧肿瘤，42%为高缺氧肿瘤。高缺氧组更常见T3/T4期（45% vs 27%）和淋巴结转移（41% vs 27%）。

预后分析：高缺氧组5年LRF率达35.2%，显著高于低缺氧组的19%（HR=2.09）。多变量分析证实缺氧状态（HR=2.34）和p16阴性（HR=2.78）是LRF的独立预后因素。DFS分析显示高缺氧组预后更差（HR=1.68），但OS无显著差异。

基因表达特征：SCCA的15基因表达谱与HNSCC高度相似，提示鳞癌可能存在跨器官的缺氧响应共性机制。

讨论

该研究首次在大规模SCCA队列中验证了缺氧基因标签的预后价值，其创新性体现在：1）证实HNSCC衍生的分类器适用于SCCA；2）揭示缺氧与临床高危特征（如T/N分期）的关联性；3）为靶向缺氧的干预策略（如缺氧增敏剂nimorazole）提供理论依据。局限性在于回顾性设计无法评估治疗修改效果。

这项研究将SCCA的精准放疗推向新高度，未来可探索：1）基于缺氧分层的剂量优化；2）联合缺氧修饰治疗；3）整合HPV状态与缺氧特征的联合预测模型。丹麦癌症协会资助的这项工作，为克服SCCA放射抵抗开辟了转化研究新途径。