综述：自身免疫性糖尿病与免疫调节靶点

这篇综述系统梳理了1型糖尿病(T1D)的免疫发病机制，重点探讨了从组织、细胞到分子水平的可操作免疫调节靶点，特别关注了T细胞的核心作用，并分析了微生物组等环境因素对疾病的影响，为开发精准免疫疗法提供了重要参考。

　　

在1型糖尿病(T1D)的复杂发病机制中，胰腺β细胞的进行性丢失导致胰岛素不足。尽管外源性胰岛素是疾病管理的关键，但并非根治手段，血糖控制不佳仍会导致长期并发症。这促使研究者将目光投向疾病的核心——自身免疫反应，探索从组织、细胞到分子水平的可干预靶点。

T细胞在这场"免疫叛乱"中扮演着指挥官角色。特定的人类白细胞抗原(HLA)II类单倍型通过影响胸腺选择和后续的致糖尿病T细胞激活，成为最重要的遗传风险因素。基因如PTPN22和CTLA4等通过改变T细胞激活阈值和调节性/效应性平衡参与其中。值得注意的是，约三分之二的候选基因也在β细胞中表达，如IFIH1和GLIS3，它们分别影响细胞对炎症刺激的应答和应激耐受能力。

环境因素则是这场叛乱的"催化剂"。饮食结构和微生物组的改变直接冲击免疫稳态，某些病毒和细菌通过分子模拟或组织嗜性将免疫反应引向β细胞。例如，特定HLA单倍型可能呈现与β细胞抗原高度同源的微生物肽段，激活交叉反应性T细胞；IFIH1编码的MDA5在β细胞中的高表达会增强其对肠道病毒感染的干扰素反应。

在治疗策略上，研究者正从多个层面展开反击：

胰腺胰岛作为"主战场"，正尝试通过表达炎症β细胞高分泌的趋化因子受体来引导治疗性免疫细胞归巢，或阻断胰岛抗原反应性(IAR)T细胞的浸润。双特异性抗体因其兼具组织特异性和功能性的特点备受关注。

β细胞保护方面，增强细胞抗凋亡能力、促进再生以及改造β样细胞成为重点。通过基因工程使β细胞过表达PD-L1等免疫调节分子，或利用小分子抑制剂阻断促凋亡通路，都是颇具前景的策略。源自干细胞的β样细胞移植则需要解决免疫排斥和自身免疫复发的双重挑战。

分子靶向治疗中，细胞因子如IL-2和TNF-α成为焦点。低剂量IL-2可选择性扩增调节性T细胞(Treg)，而抗TNF治疗在部分患者中显示出保护β细胞功能的潜力。针对B细胞的CD20靶向治疗虽然效果有限，但为联合策略提供了可能。

微生物组干预开辟了新战线。TEDDY和PANDA等大型研究揭示了特定微生物与T1D发病的关联。通过粪菌移植、益生菌或噬菌体疗法调节肠道菌群，或开发针对促自身免疫微生物的疫苗，都是潜在的早期预防手段。

展望未来，第二代双特异性生物制剂和基于抗原特异性的精准免疫调节代表着治疗新方向。同时，从NOD小鼠模型到人类研究的转化，以及T1D与其他自身免疫疾病的共性研究，将持续为靶点发现提供线索。这场针对自身免疫糖尿病的多维度战役，正在从全面压制转向精准打击，为彻底征服疾病带来新的希望。