综述：邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）对女性生殖系统差异生命周期毒性作用及分子机制

本文系统综述了全球最常用增塑剂DEHP通过多途径暴露对女性全生命周期生殖健康的危害机制，重点揭示了其代谢产物的内分泌干扰活性和氧化应激诱导能力（HPGA/IGF-1/PI3K/Akt/mTOR通路），涵盖胎儿期原始卵泡形成、青春期中枢性性早熟（CPP）、育龄期多囊卵巢综合征（PCOS）及围产期胎盘功能障碍等关键病理环节，为环境健康风险评估提供了重要依据。

　　

DEHP暴露特征与女性体内代谢过程

作为全球用量最大的邻苯二甲酸酯类（PAEs）增塑剂，DEHP占全球PAEs消费量的40%。其通过食品接触材料、医疗器械等制品中的非共价键迁移，经消化道、呼吸道和皮肤渗透三重暴露途径进入人体，在女性生殖系统呈现靶向蓄积特性。最新研究发现，现代农业温室种植导致作物DEHP污染浓度高达常规露天栽培的3.2倍，而包装食品和化妆品中的迁移量可达每日耐受摄入量的18.7%。

DEHP对胎儿期原始卵泡形成的影响

孕期暴露的DEHP可穿透胎盘屏障，通过抑制卵母细胞减数分裂关键基因Stra8和Scp3表达，导致原始卵泡库储备减少43.5%。动物实验显示，500 mg/kg剂量组子代卵巢中凋亡卵泡数量显著增加，其机制涉及PPARγ/NF-κB通路激活引发的颗粒细胞线粒体功能障碍。

DEHP对青春期女性生殖系统的影响

1000 mg/kg/day的高剂量DEHP暴露可异常激活下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA），通过IGF-1/PI3K/Akt/mTOR信号通路促使促性腺激素释放激素（GnRH）提前分泌，导致中枢性性早熟（CPP）发生率升高至对照组的5.8倍。流行病学调查显示，DEHP代谢产物MEHP浓度每增加1个对数单位，女孩乳房发育提前风险增加27%。

DEHP对育龄期女性生殖系统的影响

临床研究证实DEHP暴露与育龄女性生育力下降呈剂量-反应关系，其机制包括：①通过ERK1/2通路刺激子宫内膜异位病灶生长；②诱导颗粒细胞芳香化酶活性异常引发PCOS；③激活ROS/JNK通路促进卵巢癌细胞增殖。值得注意的是，DEHP代谢产物MEHHP可竞争性结合雌激素受体β（ERβ），干扰卵泡发育微环境。

DEHP对围产期女性生殖系统的影响

围产期暴露可导致胚胎植入失败率增加2.3倍，其通过抑制胎盘滋养层细胞MMP-2/9表达，阻碍螺旋动脉重塑引发子痫前期。子代卵巢发育异常表现为原始卵泡过早激活和卵泡闭锁加速，这种跨代遗传效应与DNA甲基化修饰改变密切相关。

结论

DEHP的女性生殖毒性呈现鲜明的生命周期特异性：胎儿期靶向原始卵泡形成、青春期干扰HPGA激活时序、育龄期破坏激素稳态、围产期影响胎盘功能。其核心毒性机制在于代谢产物的双重作用——既作为环境雌激素干扰内分泌，又通过氧化应激诱发细胞损伤，这为制定分阶段防护策略提供了理论依据。