综述：RNA加工与机械转导之间的双向相互作用

这篇综述深入探讨了RNA加工（包括可变剪接和聚腺苷酸化）与机械转导之间的双向调控关系。作者系统梳理了机械敏感RNA结合蛋白（RBP）如HNRNPC、RBM4、RBFOX1等的功能机制，揭示了机械力如何通过影响YAP/TAZ-Hippo通路、整合素信号等途径调控RNA加工，进而影响心血管疾病、肿瘤进展等病理过程。文中特别强调了可变剪接对机械敏感蛋白（如Piezo1/2、TREK-1、纽蛋白等）功能的调控作用，为理解力学生物学提供了新的分子视角。

　　

引言

细胞通过机械转导（mechanotransduction）感知并响应外界机械刺激，这一过程对肌肉、骨骼、血管等力学敏感组织的功能维持至关重要。近年研究发现，RNA加工机制——特别是可变剪接（alternative splicing）和可变聚腺苷酸化（alternative polyadenylation）——与机械转导存在双向调控关系。这种相互作用在发育、组织稳态和疾病进程中扮演关键角色。

机械转导的分子参与者

机械转导过程涉及多种分子元件：

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  机械敏感离子通道：如Piezo1/2和双孔域钾通道TREK-1，能直接将机械刺激转化为电化学信号

• •

  细胞黏附分子：整合素（integrin）和钙黏蛋白（cadherin）通过细胞骨架传递机械信号

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  细胞外基质（ECM）蛋白：纤连蛋白（fibronectin）通过构象变化激活整合素信号

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  下游通路：Hippo、MAPK和NF-κB等信号通路对机械力敏感

RNA结合蛋白的机械敏感调控

多项研究表明RNA结合蛋白（RBP）的功能受机械力调节：

1. 1.

   HNRNPC：在心力衰竭中从核内转位至肌节，导致YAP1外显子4剪接模式改变，增强TEAD转录活性

2. 2.

   RBM4：通过调控TEAD4剪接产生截短亚型TEAD4-S，抑制Hippo-YAP通路从而抑制肿瘤转移

3. 3.

   RBFOX1：在心肌细胞中调控纽蛋白（vinculin）和外显子19编码的meta纽蛋白的剪接平衡，影响黏着斑组装

4. 4.

   SRSF4/5：其磷酸化状态响应机械拉伸和ECM硬度变化，进而调控纤连蛋白ED-B外显子的剪接

机械敏感蛋白的可变剪接

多种机械传感器通过可变剪接产生功能各异的亚型：

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  纤连蛋白：ED-A和ED-B外显子的包含与血管剪切应力响应相关，RBFOX2和SRSF1等RBP参与调控

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  Piezo1：外显子30跳跃产生Piezo1.1亚型，具有更高的机械敏感性和不同的钙离子通透性

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  TREK-1：产生至少5种剪接变体，其中某些截短变体（如SV-1~SV-5）与早产风险相关

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  纽蛋白/meta纽蛋白：外显子19编码的插入序列使meta纽蛋白具有独特的肌动蛋白结合特性

机械敏感的RNA加工程序

全基因组研究揭示了组织特异的机械敏感剪接网络：

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  骨骼肌细胞：机械拉伸导致SRSF4依赖的41个基因剪接变化

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  心肌肥大：伴随3'UTR长度整体缩短，涉及RNA代谢相关基因

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  肾足细胞：高血压机械负荷引起3000多个基因剪接变化

结论展望

RNA加工与机械转导的交叉研究为理解心血管疾病、肿瘤转移等病理过程提供了新视角。未来研究应着重于：

1. 1.

   解析机械力-RNA加工-表型变化的完整信号链条

2. 2.

   开发靶向机械敏感RBP的治疗策略

3. 3.

   探索可变聚腺苷酸化在力学生物学中的调控作用

   这一新兴领域有望为RNA靶向治疗开辟新的途径。