CD226标记效应性CD8+T细胞并协同促进结核分枝杆菌感染巨噬细胞的识别

本研究揭示了CD226在结核病(TB)免疫应答中的关键作用。研究人员通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和流式细胞术分析发现，CD226能区分效应性和功能耗竭的CD8+T细胞，并证实CD226通过结合CD155/CD112协同促进T细胞对结核分枝杆菌(Mtb)感染巨噬细胞的识别。该发现为理解慢性感染中T细胞功能失调机制提供了新视角，并为结核病免疫治疗提供了潜在靶点。

　　

结核病(TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)引起的慢性传染病，全球约25%人口携带潜伏感染。尽管CD8⁺T细胞在控制Mtb感染中发挥关键作用，但其识别感染巨噬细胞的效率存在显著差异，且慢性感染中会出现功能耗竭现象。这种免疫应答的异质性和功能障碍机制尚不明确，制约了有效疫苗和治疗策略的开发。

为探究这一问题，Tomoyo Shinkawa等研究人员在《Cell Reports》发表了题为"CD226 identifies effector CD8⁺T cells during tuberculosis and costimulates recognition of Mycobacterium tuberculosis-infected macrophages"的研究论文。研究团队采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)结合T细胞受体测序(scTCR-seq)，分析了C57BL/6J小鼠感染Mtb后6周和41周时肺实质CD8⁺T细胞的异质性；利用IFNγ-EYFP报告基因小鼠在体验证CD8⁺T细胞功能；通过流式分选和体外共培养实验评估CD226在T细胞-巨噬细胞相互作用中的功能；并重新分析了人和猕猴TB模型的公开单细胞数据集进行跨物种验证。

研究首先通过scRNA-seq鉴定了9个CD8⁺T细胞亚群，包括效应性(TEFF/0)、耗竭性(TEXH/1)和多功能性(TPOLY/6)等群体。研究发现CD226是区分效应性和耗竭性T细胞的最显著差异基因(DEG)，效应性T细胞高表达CD226、IFNγ和细胞毒性分子，而耗竭性T细胞则高表达PD-1、TIGIT和TOX等抑制性分子。

通过伪时间分析发现CD8⁺T细胞分化为两条独立路径：一条产生CD226⁺效应性T细胞，另一条产生CD226^-耗竭性T细胞。在IFNγ报告基因小鼠中证实，CD226⁺CD8⁺T细胞具有更强的IFNγ产生能力，且这种功能在慢性感染期仍能维持。

机制研究发现，CD226通过与其配体CD155(PVR)的相互作用，协同促进CD8⁺T细胞对Mtb感染巨噬细胞的识别。抗体阻断CD226可显著抑制IFNγ和颗粒酶B(Granzyme B)的产生。值得注意的是，CD226⁺和CD226^-CD8⁺T细胞表现出截然不同的表型：前者高表达KLRG1、IL-18Rα和TIM-3，后者则高表达PD-1、TIGIT和Eomes。

跨物种分析显示，在人和猕猴TB模型中同样存在CD226与GZMK的表达互斥现象：CD226^hiCD8⁺T细胞具有效应特征，与低细菌负荷肉芽肿相关；而GZMK^hiCD8⁺T细胞则表现出耗竭特征。

该研究首次系统阐明了CD226在TB免疫应答中的双重作用：既是效应性CD8⁺T细胞的标志物，又是其识别感染巨噬细胞的关键共刺激分子。这一发现为理解慢性感染中T细胞功能失调提供了新机制，提示CD226表达水平可能作为评估TB疾病进展和治疗响应的生物标志物。研究还揭示了TB与其他慢性疾病(如肿瘤和慢性病毒感染)中CD226调控模式的差异，为开发针对慢性TB的免疫治疗策略提供了理论依据。