综述：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法的免疫相关性及作用机制：当前认知与知识缺口

这篇综述系统阐述了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在癌症免疫治疗中的突破性进展，重点解析了其疗效的免疫相关性机制（如TIL功能状态、肿瘤微环境TME调控）及生物标志物（如TMB、PD-1/PD-L1）。文章强调FDA批准的lifileucel（用于黑色素瘤）标志着TIL疗法进入新纪元，同时指出单细胞测序和工程化TIL（如CRISPR-Cas9修饰）将推动该技术向非黑色素瘤实体瘤拓展。

　　

肿瘤浸润淋巴细胞疗法的免疫机制与临床转化

疗效相关性与黑色素瘤治疗突破

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法已成为癌症免疫治疗的重要策略，其核心在于利用患者自身肿瘤组织中的淋巴细胞，经体外扩增后回输以杀伤肿瘤细胞。2024年FDA加速批准lifileucel（Amtagvi）用于晚期黑色素瘤，标志着该技术进入临床新阶段。关键临床试验显示，TIL疗法在抗PD-1/PD-L1治疗失败的黑色素瘤患者中仍能达到34%的客观缓解率（ORR），而未接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗者ORR更高（44%）。值得注意的是，基线乳酸脱氢酶（LDH）水平、肿瘤负荷等临床特征与疗效显著相关，而肝/脑转移灶的切除不影响TIL扩增效率。

T细胞功能状态的动态调控

单细胞测序技术揭示了CD8⁺ TIL的功能异质性：

• •

  祖细胞耗竭态（T_pex）：表达PD-1和TCF-1，具有自我更新能力

• •

  终末耗竭态（T_ex）：高表达TOX和TIM-3，效应功能严重受损

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  中间耗竭态（T_ex-int）：保留部分细胞毒性（如IFN-γ分泌）

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IL-2扩增可部分逆转T细胞耗竭表型，但前列腺素E2（PGE2）通过EP2/EP4受体抑制IL-2R信号，导致线粒体功能障碍和铁死亡。STAT5与TOX形成的“分子开关”模型解释了IL-2维持T细胞活性的机制——持续STAT5激活可抑制TOX驱动的耗竭程序。

生物标志物与耐药机制

多组学研究鉴定出三类预测性标志物：

1. 1.

   肿瘤特性：高肿瘤突变负荷（TMB）、MHC-I表达及干扰素信号通路激活

2. 2.

   TIL产品特征：CD8⁺ T细胞占比＞30%、肿瘤反应性克隆型（TCR repertoire overlap）

3. 3.

   治疗后指标：循环肿瘤反应性T细胞持续＞30天

耐药主要源于抗原提呈缺陷（如β₂-微球蛋白缺失）和免疫抑制性TME（高PGE2、MET-PI3K通路激活）。针对这些机制，联合策略如HDAC抑制剂、IL-15疗法正在临床试验中验证。

非黑色素瘤实体瘤的拓展挑战

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，TIL联合PD-1抑制剂将ORR提升至64.3%（EGFR野生型亚组）。宫颈癌的HPV特异性TIL疗法显示33-57%的ORR，但胃肠道肿瘤响应率普遍＜10%。差异源于：

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  高免疫原性肿瘤（如黑色素瘤、HPV⁺癌）富含新抗原特异性T细胞

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  “冷肿瘤”（如卵巢癌）存在成纤维细胞屏障和TGF-β免疫抑制

下一代TIL技术发展方向

创新策略聚焦三大方向：

1. 1.

   工程化改造：CRISPR-Cas9敲除PD-1、膜结合IL-15表达

2. 2.

   联合治疗：与溶瘤病毒（TILT-123）、4-1BB激动剂联用

3. 3.

   精准筛选：人工智能预测高亲和力TCR克隆（如整合avidity/diversity算法）

这些进展将推动TIL疗法从晚期黑色素瘤的“救命方案”转变为更广泛实体瘤的常规治疗选择。