综述：生理衰老的三维视角：染色质空间结构与衰老的关系

这篇综述深入探讨了三维染色质结构（包括区室化、拓扑关联域TADs和染色质环）在生理衰老中的动态变化及其对基因表达的调控作用，揭示了染色质空间重组与衰老表型（如干细胞功能减退和炎症激活）的分子关联，为理解衰老机制提供了新视角。

　　

衰老与三维基因组

生理衰老伴随着渐进性的结构和功能衰退，其中表观遗传改变（如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA表达变化）是重要驱动因素。近年来，染色质三维空间结构的衰老相关变化逐渐成为研究热点。染色体构象捕获技术（如Hi-C和Micro-C）揭示了染色质的多层次组织架构：染色体疆域（chromosome territories）、A/B区室、拓扑关联域（TADs）和增强子-启动子（E-P）环，这些结构的年龄依赖性改变直接影响基因调控网络。

衰老中的全局染色质变化

Hi-C分析显示，衰老细胞的染色质互作模式呈现显著异质性。在小鼠造血干细胞（HSCs）和皮层神经元中，长程（>5 Mb）互作减少而短程互作增加；而小鼠前体B细胞（pro-B）和颗粒神经元则表现出相反趋势。这种差异可能与细胞类型特异的增殖状态有关——增殖活跃的pro-B细胞与静息的神经元遵循不同的衰老轨迹。值得注意的是，骨骼肌干细胞在“老年”（28-32月龄）才出现长程互作增强，提示不同组织的染色质衰老存在时序差异。

区室化水平的重组

约1-6%的基因组区域会发生A/B区室转换，且常伴随关键基因表达变化。例如，衰老pro-B细胞中，转录因子Ebf1从A区室（活跃）切换到B区室（抑制），其表达下调导致B细胞发育障碍；同时该基因位点向核膜外周迁移，再现了早期B细胞分化的逆过程。此外，区室间互作模式（如B-B互作增强）在神经元和干细胞中普遍存在，可能通过异染色质扩散加速衰老相关基因沉默。

TAD边界弱化与环挤出机制失调

尽管TAD边界在衰老中总体稳定，但其绝缘强度普遍降低。在pro-B细胞中，约75%的TADs出现内部互作减弱，如免疫球蛋白重链（Igh）位点的结构紊乱导致V_H基因重组效率下降。这种变化与黏连蛋白（cohesin）调控异常相关：衰老pro-B细胞中，黏连蛋白卸载因子WAPL表达升高，导致RAD21在TADs内的结合减少；而在HSCs中，CTCF被RNA结合蛋白FUS异常扣押，同样破坏TAD边界完整性。

E-P互作重编程

衰老特异性E-P环重构常与功能基因表达变化直接关联。肌肉干细胞中，Pax7基因与新形成的内含子环互作导致其表达上调；而pro-B细胞中Ebf1启动子与增强子环的丢失则抑制其转录。这些变化可能源于局部表观标记（如H3K27ac）改变或TAD边界弱化导致的调控元件“串扰”。

衰老与细胞衰老的染色质差异

虽然细胞衰老（如复制性衰老RS）被广泛用作衰老模型，但其染色质变化与生理衰老存在显著差异。RS细胞通常表现出B-B区室互作增强和SASP（衰老相关分泌表型）基因的E-P环激活，而生理衰老则呈现更复杂的组织特异性模式。例如，pro-B细胞衰老伴随WAPL介导的黏连蛋白失调，而HSCs则依赖FUS-CTCF互作异常，提示不同细胞类型可能通过独特途径实现染色质重组。

展望与治疗潜力

三维基因组研究为衰老干预提供了新靶点。例如，逆转年龄相关的WAPL过表达或FUS异常相分离可能恢复染色质结构。此外，表观遗传重编程（如Yamanaka因子）或小分子药物（如BET抑制剂）显示出调控E-P通信的潜力，但其在生理衰老中的适用性仍需验证。未来需结合单细胞多组学技术，解析染色质空间动态与其它衰老标志（如线粒体功能障碍、炎症）的因果关联。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容；专业术语如H3K27ac、CTCF等均保留原文格式）