综述：Wnt-NAD+轴在癌症、衰老和组织再生中的作用

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【字体：大中小】 时间：2025年09月01日 来源：TRENDS IN Cell Biology 18.1

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　　这篇综述系统阐述了Wnt信号通路与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）代谢的交叉调控机制，揭示了二者通过Sirtuins（SIRT1-7）、PARPs等NAD+依赖性酶形成的分子网络如何影响干细胞功能、组织稳态和衰老相关疾病（如癌症、骨质疏松）。作者提出靶向Wnt-NAD+轴（如NAD+前体NMN、CD38抑制剂）可能成为抗衰老和再生医学的新策略。

Ancient pathways, emerging connections

细胞能量代谢的核心分子NAD⁺作为氧化还原反应的辅因子，通过糖酵解和三羧酸循环等保守途径维持生命活动。其合成依赖三种路径：从头合成（色氨酸）、补救途径（NMN）和Preiss-Handler途径（烟酸）。NAD⁺可磷酸化为NADP⁺，前者主导分解代谢，后者促进合成代谢。这两种分子还作为底物参与DNA修复、基因表达调控等过程。

随着单细胞生物向多细胞生物的进化，Wnt信号通路（由小鼠Int1和果蝇Wingless基因融合命名）应运而生，协调细胞通讯和组织稳态。该网络包含经典Wnt/β-catenin通路（调控增殖分化基因）和两种非经典通路：平面细胞极性（PCP）通路调控细胞极性，Wnt/Ca²⁺通路调节细胞迁移。衰老过程中NAD⁺水平下降与Wnt信号紊乱共同导致再生能力衰退。

Molecular crosstalk between Wnt signaling and NAD⁺ biosynthesis

NAD⁺代谢与Wnt信号呈现区室化分布特征。胞质、线粒体和细胞核内的NAD⁺池依赖局部酶系统，而Wnt/β-catenin通路从细胞外延伸至核内。这种区室化创造了两者的交互节点：

Sirtuins的双向调控

•
SIRT1在间充质干细胞中通过β-catenin去乙酰化促进其核转位，同时表观沉默Wnt拮抗剂DKK1/SFRP1/2
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SIRT2在结肠癌细胞中结合β-catenin阻断其核转位
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SIRT3通过激活GSK-3β促进β-catenin降解，但在前列腺癌中β-catenin又可抑制SIRT3启动子

PARPs的桥梁作用

坦克蛋白（TNKS1/2）通过ADP-核糖基化修饰Axin：一方面标记Axin经RNF146泛素化降解，另一方面增强Axin与磷酸化LRP6的结合，形成Wnt信号的正反馈循环。

The Wnt-NAD⁺ axis in aging

衰老伴随NAD⁺水平下降，主要由于CD38表达上调和PARP1过度激活。炎症微环境加剧这一过程，例如巨噬细胞中NAD⁺耗竭会激活NLRP3炎症小体。在钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）中，CD38驱动的NAD⁺降解无法通过前体补充逆转，提示组织特异性机制。

Wnt/β-catenin通路随年龄呈现复杂变化：在肠道干细胞中活性降低导致再生障碍，但在肌肉前体细胞中过度激活则促使纤维化。端粒维护是二者交汇的典型场景——β-catenin直接上调端粒酶TERT和端粒保护蛋白TRF2的表达，而端粒损伤激活的p53/miR-34a轴又可抑制SIRT1和Wnt信号。