综述：HIV相关动脉粥样硬化中的胆固醇外流：机制与治疗靶点

这篇综述深入探讨了抗逆转录病毒治疗(ART)时代下，HIV感染者(PLWH)面临的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险。核心发现是HIV Nef蛋白通过转录后下调、错误定位和促进降解三重机制破坏巨噬细胞ATP结合盒转运体(ABCA1)介导的胆固醇外流，即使ART部分改善高密度脂蛋白(HDL)功能，这种代谢异常仍持续存在。值得关注的是，肝X受体(LXR)激动剂、载脂蛋白模拟肽等新兴疗法展现出同时增强逆向胆固醇转运(RCT)和抑制HIV复制的双重潜力。

　　

Highlights

HIV感染者面临的隐形杀手——动脉粥样硬化风险升级的背后，隐藏着胆固醇代谢紊乱的精密分子机制。巨噬细胞表面ABCA1转运体的功能失调被证实是HIV相关动脉粥样硬化的关键推手，而病毒蛋白Nef竟能通过三种"组合拳"破坏这一生命守护者：在基因沉默层面，Nef诱发转录后下调；在细胞定位层面，它干扰ABCA1的正常膜分布；更致命的是，Nef通过与钙联蛋白(caveolin)的相互作用，加速ABCA1的蛋白降解。尽管ART疗法能部分恢复HDL功能，但胆固醇外流能力的持续损伤，使得PLWH群体始终暴露在超标的心血管风险中。

分子层面的攻防战

HIV病毒工具箱中的Nef蛋白展现出惊人的代谢干扰能力。实验证据显示，Nef可诱导ABCA1 mRNA的稳定性降低，同时通过内质网伴侣蛋白calnexin将其"绑架"至溶酶体降解途径。这种双重打击导致巨噬细胞变成"胆固醇囤积者"，加速泡沫细胞形成。有趣的是，即使病毒载量被ART控制，Nef诱导的表观遗传修饰仍会留下持久的"代谢记忆"。

治疗新曙光

针对这一复杂机制，科学家们开发出三类精准武器：LXR激动剂如GW3965能直接上调ABCA1表达；载脂蛋白A-I模拟肽通过重构HDL颗粒增强胆固醇接纳能力；而搭载抗逆转录病毒药物的HDL纳米颗粒更实现"一石二鸟"——动物模型显示，这类纳米颗粒可使病毒复制降低2.3倍的同时，将主动脉斑块面积缩小41%。特别值得注意的是，靶向Nef-calnexin相互作用的小分子抑制剂正处于临床前研究阶段，可能成为打破代谢僵局的关键钥匙。

未解的难题与未来方向

现有数据揭示了一个矛盾现象：ART治疗5年以上的患者，其HDL胆固醇水平虽恢复正常，但胆固醇外流效率仍比健康人群低18-22%。这提示我们，单纯检测血脂指标可能低估PLWH的真实心血管风险。最新提出的"HDL功能检测-病毒残留库监测"联合评估体系，或将成为临床实践的新标准。而关于Nef蛋白在代谢综合征中的"兼职"作用，以及不同ART方案对RCT通路的影响差异，仍是亟待探索的科研前沿。