综述：脂质纳米颗粒封装的mRNA治疗药物和疫苗的药效学建模：系统性评价

这篇综述全面梳理了LNP（脂质纳米颗粒）封装的mRNA（信使核糖核酸）治疗剂和疫苗的定量模型研究进展，涵盖临床开发现状（132种候选药物针对18类疾病）、ADME（吸收/分布/代谢/排泄）特性（如ApoE介导的肝靶向），以及PK/PD（药代动力学/药效学）、PBPK（生理药动学）等模型在剂量优化（如mRNA-1273儿科剂量选择）和跨物种转化中的应用，为加速mRNA-LNP（脂质纳米颗粒-mRNA）平台开发提供关键方法论支持。

　　

临床开发研究进展

截至2024年10月，ClinicalTrials.gov注册的mRNA-LNP相关临床试验达189项，涉及132种独特候选药物，覆盖癌症（38.2%）、SARS-CoV-2预防（30.5%）和流感（13%）等18类疾病领域。2020年后COVID-19疫苗推动研发热潮，2022年非COVID-19疗法数量首次超越疫苗（17 vs. 15项）。值得注意的是，2024年非感染性疾病研究达历史峰值（19项），包括甲基丙二酸血症等代谢障碍和心力衰竭等新适应症。

ADME特性解析

mRNA-LNP的体内命运：肌注（IM）或皮下（SC）给药后，<200 nm颗粒通过淋巴管吸收，PEG（聚乙二醇）修饰脂质脱落形成"蛋白质电晕"（含17-25%载脂蛋白如ApoE），显著改变肝/脾靶向性。肝窦内皮细胞窗孔（约107 nm）介导肝蓄积，而>200 nm颗粒倾向脾脏分布。mRNA在胞内翻译后，蛋白质根据定位差异呈现不同代谢路径：胞内蛋白经泛素-蛋白酶体降解，膜蛋白通过内吞-溶酶体途径清除，分泌型蛋白则经历淋巴回流或肾排泄。

关键影响因素：

1. 1.

   LNP组成：可电离脂质（如MC3）的pK_a值（6-7时肝靶向性最佳）、胆固醇增强稳定性、DSPC（二硬脂酰磷脂酰胆碱）促进脾脏递送；

2. 2.

   个体差异：儿童肝窦窗孔（250 nm）较成人（197 nm）更宽，ApoE水平（2.64-4.72 vs. 3-7 mg/dL）和LDLR（低密度脂蛋白受体）表达量影响靶向效率。

定量模型创新

治疗性mRNA模型：

• •

  PK/PD架构：针对SC/IM给药采用"储库-蛋白翻译"双室模型（图2A），静脉注射（IV）增加mRNA再分布室（图2B）以解释双峰浓度曲线；

  
• •

  PBPK突破：宾夕法尼亚大学团队构建的全身模型首次量化淋巴吸收占比，捕获肝/脾/肺高血流器官的时空分布滞后效应。

疫苗免疫模型：

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  QSP框架（图3B）整合APC（抗原呈递细胞）呈递、CD8⁺/CD4⁺ T细胞活化、B细胞克隆扩增三级响应；

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  简化版本：IS/ID（免疫刺激/免疫动态）模型仅追踪B细胞-抗体通路（图3C），成功指导mRNA-1273 25 μg儿科剂量验证。

应用与展望

转化医学价值：

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  食蟹猴-to-人体清除率缩放指数（0.65-1.1）显示物种差异，但mRNA-6231蛋白暴露预测误差<20%；

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  分次给药策略（如RSV疫苗）可使抗体效价提升3倍。

未来挑战：

1. 1.

   需破解mRNA内体逃逸率（当前依赖假设）、LNP-蛋白电晕解离动力学等"黑箱"参数；

2. 2.

   AI（人工智能）与量子化学模型（如预测LNP-mRNA相互作用能）可能革新制剂设计，而强化学习可优化复杂QSP模型参数。