TREM-1激活重塑胰腺导管腺癌免疫微环境：从髓系细胞重编程到肿瘤免疫治疗新策略

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)免疫抑制微环境的治疗难题，通过TREM-1（髓系细胞触发受体-1）靶向激活策略，首次证实TREM-1配体(PGN-PGLYRP1)可显著促进肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和中性粒细胞(TANs)向促炎表型转化，增强CD8+ T细胞抗肿瘤应答。单细胞测序揭示该机制通过干扰素通路激活和TNF-α/NF-κB信号传导实现，为PDAC免疫治疗提供全新靶点。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)被称为"癌中之王"，其五年生存率不足7%，手术切除仍是唯一根治手段但仅适用于20%患者。这种恶性肿瘤的致命性源于两大特征：高度纤维化的间质形成物理屏障，以及充满调节性T细胞(Tregs)、髓系来源抑制细胞(MDSCs)和M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的免疫抑制微环境。尽管免疫检查点抑制剂在多种癌症中取得突破，但PDAC独特的"冷肿瘤"特性使其对现有免疫疗法几乎无响应。近年来，科学家们逐渐意识到：重新激活肿瘤内髓系细胞的免疫功能，可能是打破PDAC治疗僵局的关键。

瑞士伯尔尼大学Mirjam Schenk团队在《Molecular Therapy Oncology》发表的研究，将目光聚焦于髓系细胞表面分子TREM-1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1）。这个曾被报道具有促瘤作用的受体，在PDAC中展现出令人惊讶的双面性。研究人员采用配体激活策略，通过单细胞转录组测序(scRNA-seq)、空间转录组学和流式细胞术等多组学技术，系统解析了TREM-1激活重塑PDAC免疫微环境的分子机制。

关键技术方法包括：1) 使用Pan02小鼠PDAC模型进行体内治疗实验；2) 通过单细胞RNA测序分析肿瘤免疫微环境变化；3) 整合TCGA数据库和临床PDAC样本(scRNA-seq来自24例患者)进行生物信息学验证；4) 采用空间转录组技术定位TREM-1⁺细胞的空间分布；5) 体外实验验证TREM-1配体(PGN-PGLYRP1)对人原代单细胞的激活效应。

TREM-1阳性髓系细胞浸润人类PDAC组织

分析人类PDAC单细胞数据发现，TREM1⁺髓系细胞在肿瘤组织中占比高达20%，是正常组织的3倍。免疫荧光显示33%的CD68⁺巨噬细胞表达TREM-1，且与M1型巨噬细胞特征基因呈正相关（r=0.62）。TCGA数据分析显示，在33种癌症中，PDAC的TREM1表达与经典激活巨噬细胞特征相关性位居第二。

TREM-1配体诱导促炎细胞因子分泌

比较TREM-1配体(PGN-PGLYRP1)与激动型抗体的激活效果发现，配体刺激使人单细胞分泌TNF-α水平提高8倍（p<0.001），IL-6和IL-1β分泌量也显著高于抗体激活组。这种优势在后续动物实验中得到延续，为选择配体作为治疗策略提供依据。

TREM-1激活显著抑制Pan02肿瘤生长

在免疫健全小鼠模型中，瘤内注射TREM-1配体使肿瘤体积缩小50%（p<0.01），效果优于激动型抗体（缩小30%）。基因敲除实验证实该效应完全依赖TREM-1，在Trem1^-/-小鼠中治疗完全失效。单细胞测序揭示治疗组中C1qc⁺ TAMs（具有抗原提呈功能）比例增加2倍，而免疫抑制性Spp1⁺ TAMs减少40%。

髓系细胞转录组重编程

差异基因分析显示，TREM-1激活主要影响TAMs和TANs，上调Rsad2、Oasl2等干扰素刺激基因(ISGs)。通路分析揭示IFN-γ、TNF-α/NF-κB和IL-6-JAK-STAT3信号显著激活。特别值得注意的是，中性粒细胞中CXCL10（招募T细胞的趋化因子）表达上调12倍，这解释了为何治疗组CD8⁺ T细胞浸润增加3倍。

细胞互作网络重塑

CellChat分析显示，TREM-1激活使髓系细胞向CD8⁺ T细胞的信号传递增强90%，主要通过MHC-I和TNF通路。相反，免疫抑制性TGF-β信号降低60%。空间转录组证实人类PDAC中TREM1⁺髓系细胞与CD8⁺ T细胞在肿瘤边缘共定位，这种特殊空间分布为临床联合治疗提供拓扑学依据。

这项研究颠覆了既往认为TREM-1仅具促瘤作用的认知，首次证实其在PDAC中可通过"髓系细胞-CD8⁺ T细胞"轴发挥抗肿瘤效应。临床转化方面，研究团队已在76例PDAC样本中验证TREM-1的表达谱，为后续临床试验奠定基础。相较于当前热门的CSF-1R抑制剂或CD40激动剂等髓系靶向方案，TREM-1配体具有双重优势：既能重编程TAMs，又可激活TANs，这种"双靶点"特性在PDAC这种多细胞协同免疫抑制的肿瘤中尤为重要。该研究为开发PDAC免疫治疗组合策略提供新思路，例如TREM-1配体与PD-1抑制剂的联用可能产生协同效应。

值得注意的是，空间转录组揭示的TREM1⁺细胞与CD8⁺ T细胞的"免疫突触"样结构，提示局部给药可能优于全身治疗。研究者特别指出，相较于抗体药物，小分子配体在穿透PDAC致密间质方面更具优势，这为克服PDAC药物递送难题提供新视角。随着相关临床试验的推进，这项源自基础研究的发现，或将改写PDAC免疫治疗格局。