Semaglutide（索马鲁肽）通过调节骨髓源性祖细胞促进血管修复：SEMA-VR CardioLink-15试验揭示抗炎与再生新机制

为解决2型糖尿病(T2D)和肥胖患者心血管风险高但修复机制不明的问题，研究人员开展了一项随机对照试验(SEMA-VR CardioLink-15)，发现GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）semaglutide可显著增加循环血管再生(VR)祖细胞(ALDHhiSSClowCD34+)，同时减少促炎性粒细胞前体(ALDHhiSSChiCD66b+)，并下调TNF/IL信号通路。该研究为GLP-1RA的心血管保护作用提供了全新细胞机制。

　　

研究背景与意义

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)每年导致全球超1200万人死亡，而2型糖尿病(T2D)和肥胖患者因慢性炎症、内皮功能障碍等机制面临更高风险。尽管GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)如semaglutide已被证实可降低主要心血管事件，但其深层机制仍不明确。血管再生(VR)祖细胞——一类罕见的骨髓源性细胞，包括髓系造血祖细胞和内皮前体细胞——被认为是血管修复的关键媒介。先前研究发现，ASCVD风险人群存在VR祖细胞缺陷，而减肥手术可恢复其水平，暗示代谢干预可能通过调节祖细胞动态影响血管健康。

这项发表于《European Heart Journal》的研究首次揭示：semaglutide可能通过重塑骨髓祖细胞流向，创造抗炎-促再生的微环境，从而解释其心血管保护作用。这一发现不仅拓展了对GLP-1RA作用机制的理解，还为代谢性心血管疾病的治疗提供了新靶点。

关键技术方法

研究采用开放标签随机对照设计，纳入46例伴ASCVD风险的T2D/肥胖患者，分入常规治疗组或semaglutide组（6个月滴定至1.0 mg/周）。通过多参数流式细胞术定量循环VR祖细胞（ALDH^hiSSC^low）及其亚群（CD45⁺髓系祖细胞、CD34⁺CD133⁺CD45^-内皮前体），并检测ALDH^hiSSC^hi粒细胞前体（CXCR2⁺/CD66b⁺）。血清炎症蛋白通过Olink?靶向蛋白质组学分析。

研究结果

1. Semaglutide增加循环ALDH^hiSSC^low VR祖细胞

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  semaglutide组ALDH^hiSSC^low细胞绝对数显著增加34.8%（vs. 常规组0.8%，P=0.036）

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  髓系祖细胞(ALDH^hiSSC^lowCD45⁺)增加40.1%（P=0.017）

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  内皮前体(ALDH^hiSSC^lowCD34⁺CD133⁺CD45^-)增加66.2%（P=0.037）

2. Semaglutide减少促炎性粒细胞前体

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  ALDH^hiSSC^hi粒细胞前体减少50.8%（vs. 常规组+0.3%，P=0.002）

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  中性粒细胞激活标志物CD66b⁺及趋化因子受体CXCR2⁺亚群同步下降

3. 血清炎症信号通路调控

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  14种差异表达蛋白富集于TNF/IL-10信号通路（如VEGFR2、FGF21下调）

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  关键通路："TNF受体结合"（P<0.05）、"IL-10信号传导"

结论与讨论

该研究首次证明semaglutide可通过双重机制改善血管微环境：（1）扩充具有再生潜能的VR祖细胞池；（2）抑制促炎性粒细胞前体及TNF/IL信号通路。这种"再平衡"效应独立于体重减轻（仅差2.99 kg），提示GLP-1R直接激活可能通过中枢-骨髓轴发挥作用。

研究为多项临床试验（如SELECT、STRIDE）中观察到的semaglutide心血管获益提供了细胞学解释，尤其为外周动脉疾病患者的症状改善（如STRIDE试验中的步行能力提升）提供了机制关联。未来需进一步探索：（1）GLP-1R在祖细胞上的直接表达；（2）VR细胞变化与临床硬终点的因果关系；（3）不同剂量semaglutide的效应差异。

这项研究开辟了"代谢-骨髓-血管"轴的新研究范式，为开发靶向祖细胞的心血管疗法奠定基础。