南非HIV感染者二线治疗方案转换的真实世界研究：基于多替拉韦与洛匹那韦的24个月疗效比较

本研究针对WHO推荐的多替拉韦(DTG)替代洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)作为二线抗逆转录病毒治疗(ART)的临床实践问题，通过分析南非3649例HIV感染者的治疗数据，发现DTG方案组24个月病毒抑制率显著优于LPV/r组(39-40% vs 50%)，且保留率相当(30-34%)，证实了DTG在二线治疗中的优势，为资源有限地区的治疗策略提供了重要循证依据。

　　

在全球艾滋病防治领域，二线抗逆转录病毒治疗(ART)方案的选择始终是临床决策的关键难题。2018年世界卫生组织(WHO)虽然推荐用多替拉韦(DTG)替代传统的洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)作为二线治疗方案，但真实世界中长期疗效数据缺乏，特别是在资源有限地区。更令人担忧的是，早期因妊娠安全顾虑导致女性患者接受DTG治疗的比例显著低于男性，这种性别差异是否影响二线治疗效果尚不明确。南非作为HIV高负担国家，自2019年12月开始实施DTG在二线ART中的推广，为回答这些关键问题提供了独特的研究契机。

为评估DTG在真实世界中的表现，Jennifer Anne Brown等研究者开展了一项大规模回顾性队列研究，数据来自南非夸祖鲁-纳塔尔省108家医疗机构的3649例成年HIV感染者。这些患者均在确认病毒学失败后，从标准一线方案替诺福韦/拉米夫定或恩曲他滨/依非韦伦(TDF/XTC/EFV)转换为二线方案：齐多夫定/拉米夫定或恩曲他滨/洛匹那韦(AZT/XTC/LPV/r)，或两种DTG方案(AZT/XTC/DTG和TDF/XTC/DTG)。研究采用目标试验模拟方法，通过逆概率加权等统计技术控制混杂因素，比较不同方案24个月的临床结局。该研究近期发表在《Open Forum Infectious Diseases》杂志。

研究主要采用三种关键技术方法：1)利用南非三级电子登记系统(TIER.Net)的常规医疗数据构建观察性队列；2)应用目标试验模拟(target trial emulation)方法设计准实验研究；3)通过逆概率治疗加权(IPTW)和逆概率删失加权(IPCWs)控制选择偏倚。研究人群限定为2019年12月至2021年6月期间转换二线方案的患者，确保有足够随访时间。

研究结果

治疗方案选择与性别差异

分析显示DTG的临床应用存在明显的时间趋势和性别差异。在推广初期(2019年12月-2021年5月)，女性接受DTG的可能性比男性低20%(RR=0.80)，这与早期对DTG妊娠安全性的担忧相符。但随着2021年6月指南更新推荐DTG用于所有人群，这种差异迅速消失(RR=0.97)。值得注意的是，TDF/XTC/DTG方案在2020年5月后成为主流选择，占所有转换方案的53%。

生存与治疗保留

在2321例纳入结局分析的患者中，24个月死亡或失访(LTFU)风险在各组间相似：AZT/XTC/LPV/r组31%，AZT/XTC/DTG组30%，TDF/XTC/DTG组34%。这一结果在意向治疗(ITT)和符合方案(PP)分析中保持一致，表明DTG方案在维持患者持续治疗方面不劣于传统方案。

病毒学抑制

研究最显著的发现是DTG方案展现出更优的病毒抑制效果。在保留治疗且有病毒载量结果的患者中(n=1270)，AZT/XTC/LPV/r组24个月病毒血症(>50 copies/mL)风险达50%，而两种DTG方案显著更低：AZT/XTC/DTG组40%(aRD -10%)，TDF/XTC/DTG组39%(aRD -11%)。当采用更高的病毒载量阈值(≥1000 copies/mL)时，差异更为明显：LPV/r组27% vs DTG组15-16%。

讨论与意义

这项研究为DTG在资源有限地区作为二线ART的核心药物提供了强有力的真实世界证据。研究发现尤其重要地表明，即使回收使用一线治疗失败的TDF/XTC骨架药物，DTG方案仍能取得与更换为AZT/XTC骨架相当的病毒学效果，这与NADIA临床试验结果相互印证。但研究也揭示出二线ART整体效果不理想的现状——约三分之一患者未能持续治疗，近半数保留治疗者仍存在病毒血症，提示需要加强依从性支持和耐药监测。

该研究的公共卫生意义在于：1)证实DTG在真实世界中的优势与随机试验(DAWNING和NADIA)结果一致；2)消除了对DTG性别差异的担忧；3)支持WHO指南和南非当前的治疗策略。然而，研究者强调需要开发更有效的干预措施来改善二线ART的整体效果，特别是在预防DTG耐药发生方面。这些发现对全球约2800万接受ART的HIV感染者，尤其是资源有限地区的治疗决策具有重要指导价值。