综述：非人灵长类动物在自闭症谱系障碍研究中的应用

这篇综述系统阐述了非人灵长类动物（NHP）模型在自闭症谱系障碍（ASD）研究中的独特价值，重点探讨了神经影像生物标志物、代谢紊乱和病因学机制三大研究领域的最新进展。文章对比了啮齿类与NHP模型的优劣，强调NHP凭借其与人类相似的神经解剖结构和复杂社会认知行为，在模拟ASD核心表型（如社交缺陷和重复行为）方面具有不可替代的优势，同时指出模型标准化验证和多组学整合是当前研究的关键挑战。

　　

自闭症谱系障碍（ASD）作为一种复杂的神经发育障碍，其核心特征包括社交沟通障碍和刻板重复行为，并常伴随智力缺陷、睡眠障碍等共病症。随着全球ASD患病率持续攀升（美国2020年8岁儿童达2.31-4.49%，中国2017年报告0.7%），探索其发病机制成为迫切需求。

神经机制与生物标志物

磁共振成像（MRI）研究显示ASD患儿存在灰质发育异常，表现为童年期脑容量增加，其中前额叶皮层（PFC）和杏仁核的结构功能改变尤为显著。功能连接分析进一步揭示默认模式网络（DMN）和突触修剪相关通路（如mTOR信号通路）的异常，这些发现为ASD提供了潜在的神经影像学生物标志物。

代谢与免疫异常

ASD个体普遍存在色氨酸代谢紊乱，导致5-羟色胺（5-HT）合成不足和神经炎症反应。线粒体功能障碍与氧化应激也被证实参与ASD发生，例如母体免疫激活（MIA）模型可诱发子代出现典型ASD行为表型。

动物模型演进

虽然啮齿类模型（如UBE3A过表达或SHANK3基因敲除小鼠）在模拟遗传机制方面取得进展，但其在高级社交认知模拟方面存在局限。相比之下，非人灵长类动物（NHP）凭借高度保守的前额叶-杏仁核通路和钩束纤维束结构，能更精准复现ASD核心症状。目前NHP模型构建主要采用三种策略：

1. 1.

   药理诱导模型：注射ASD患儿母亲来源的免疫球蛋白G（IgG）可诱发恒河猴出现异常社交行为和脑白质增生；

2. 2.

   自发突变模型：如BTBR小鼠表现出的社交回避行为；

3. 3.

   基因编辑模型：通过CRISPR-Cas9技术构建的CHD8^+/-食蟹猴成功模拟了ASD患者的巨脑症表型。

挑战与展望

当前研究面临模型标准化（如行为评估范式不统一）、性别差异（雄性发病率是雌性的3.8倍）以及多系统整合等挑战。未来需结合单细胞测序和光遗传学等技术，深入解析ASD相关神经环路机制。NHP模型在转化医学中的独特价值，将为开发靶向突触可塑性（如NMDA受体调节剂）的新型干预策略提供关键平台。