基于偏最小平方的敲除变量生成器PLSKO：高维生物数据FDR控制的新策略

本研究针对高维生物数据变量选择中分布假设局限性和维度灾难问题，开发了基于偏最小平方回归的敲除变量生成器PLSKO。该方法通过非参数条件分布建模，突破了传统模型-X敲除技术对高斯分布的依赖，在cfRNA和多组学数据中实现了稳定的错误发现率(FDR)控制，并识别出与子痫前期相关的PHACTR2、MAFK等新型生物标志物。其创新性在于将PLS回归融入SCIP算法框架，为复杂生物数据的因果推断提供了可靠工具。

　　

在生命科学领域，高通量技术的爆发式发展带来了海量生物数据，但如何从数万维度中精准识别真正有生物学意义的变量，始终是困扰研究者的难题。传统方法如差异表达分析常因忽略变量间复杂相关性而导致假阳性，而基于高斯假设的敲除过滤技术(如第二阶敲除)面对RNA-seq等非正态分布数据时性能骤降。更棘手的是，当变量数p远超样本量n时，常规方法要么陷入过拟合陷阱，要么因欠拟合丧失统计功效——这就是著名的"维度灾难"困局。

针对这一系列挑战，研究人员在《Bioinformatics》发表了创新性解决方案。他们开发的偏最小平方敲除生成器PLSKO，通过三阶段技术路线实现了突破：首先采用SCIP算法框架进行序列化变量处理，然后运用PLS回归构建条件分布模型，最后通过残差置换生成敲除变量。关键技术包括基于PC_p1准则的隐变量维度选择、稀疏PLS(sPLS)正则化以及多轮敲除聚合(PLS-AKO)策略。研究使用71例cfRNA和36例多组学子痫前期样本验证性能。

方法创新性验证

通过模拟实验证明，当数据来自二次因子模型时，PLSKO在样本量n=100、变量数p=500条件下，FDR稳定控制在0.05目标值附近，且真阳性率(TPP)达85%，显著优于SDP、MVR等二阶近似方法。特别是在非线性关系中，PLS的潜在变量提取能力使其比主成分回归(PCKO)具有更优的条件分布拟合效果。

半仿真性能测试

基于真实cfRNA数据的半仿真显示，PLSKO-full（全变量条件建模）的修正FDR(mFDR)严格控制在0.05，而采用80%相关阈值的简化版PLSKO会出现FDR飙升至0.2。值得注意的是，即使对负二项分布的RNA-seq数据进行高斯转换，传统方法仍无法解决FDR失控问题，凸显PLSKO对分布假设的鲁棒性。

子痫前期案例研究

在81个胎盘特异性基因筛选中，PLSKO通过50次重复的PLS-AKO聚合，稳定识别出TENT5A/FAM46A(P=0.88)和PHACTR2(P=0.84)等新型标志物。其中PHACTR2在单变量检验中不显著(p>0.05)，但经logistic回归校正TENT5A后显现关联(p=0.003)，证实了控制混杂因素的价值。多组学数据中发现的HSPB1、CXCL10等蛋白与既往子痫前期研究高度吻合，而微生物组中的Corynebacterium属则与最新文献报道一致。

这项研究的里程碑意义在于：其一，首次将PLS回归引入敲除框架，解决了高维生物数据分布假设的普适性问题；其二，通过邻居变量筛选和sPLS正则化，在计算效率与统计效能间取得平衡；其三，实证显示该方法能挖掘被传统差异分析遗漏的共线性生物标志物网络（如MBNL3-HEMGN-BPGM簇）。未来可扩展至单细胞多组学整合分析，为复杂疾病的机制解析提供新的计算生物学工具。

研究也存在若干局限：样本量较小可能影响低频变量检测效能；邻居变量阈值需要经验性调整；对于超高维数据(p>10⁴)仍需进一步优化算法效率。这些都为后续研究指明了改进方向。