芥酸通过抑制Sertoli细胞视黄酸合成损害男性生育力的机制研究及RA干预策略

本研究针对男性不育症中饮食因素的作用机制，聚焦芥酸(EA)对精子发生的负面影响。通过临床样本分析、动物模型和睾丸类器官(TO)实验，发现EA通过GPR120/Rdh10通路抑制Sertoli细胞视黄酸(RA)合成，导致减数分裂障碍。创新性提出RA补充可逆转EA诱导的生精损伤，为男性不育防治和食用油安全标准制定提供科学依据。

随着全球不孕不育率持续攀升，男性因素占比已达30-50%，但约70%病例仍无法明确病因。近年来，饮食安全对生殖健康的影响备受关注，特别是食用油中的脂肪酸成分。芥酸(EA)作为菜籽油等食用油的主要成分，在传统高EA菜籽油中含量可达40-50%，虽已有低EA(<5%)改良品种推广，但在某些地区的高温烹饪中仍被广泛使用。既往研究多关注EA对心血管系统的影响，而其生殖毒性机制尚属空白。南京大学医学院附属金陵医院团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的研究，首次系统揭示了EA通过干扰视黄酸(RA)信号通路损害男性生育力的分子机制。

研究采用多维度技术路线：收集60例临床样本（30例非梗阻性无精症/严重少精症患者和30例健康对照）进行气相色谱-质谱(GC-MS)分析；建立5%/10%/15%EA膳食干预小鼠模型；利用琼脂糖微孔阵列技术构建睾丸类器官(TO)模型；通过RNA测序筛选差异基因；采用液相色谱-质谱(LC-MS)检测RA代谢物；结合GPR120 siRNA转染等分子生物学手段验证机制。

3.1节通过GC-MS证实NOA/EO患者血清和精浆EA水平分别升高3倍和27%，小鼠实验显示15%EA饮食组精子浓度降低52.5%，提示EA暴露与生精障碍呈剂量相关性。3.2节成功构建的TO模型能稳定表达3βHSD(间质细胞)、SOX9(Sertoli细胞)和DDX4(生殖细胞)标记物，并维持睾酮(T)和抑制素B(INHB)分泌功能。3.3节发现10μg/mL EA处理使TO中减数分裂相关基因(Sycp3等)表达下调，流式细胞术显示四倍体(初级精母细胞)和单倍体(精子细胞)比例显著减少。3.4节转录组分析揭示EA显著干扰视黄醇代谢通路，关键酶Rdh10表达降低38.5%。3.5节LC-MS证实EA导致Sertoli细胞内视黄醛和RA水平下降，伴随视黄醇蓄积。3.6节通过分子对接预测EA与GPR120结合能达-5.5kcal/mol，免疫荧光显示EA促进GPR120膜受体表达，siRNA敲除实验证实GPR120介导EA对Rdh10的抑制作用。3.7节创新性发现100nM RA补充可恢复Stra8和SYCP3蛋白表达，使TO中单倍体细胞比例回升，挽救减数分裂进程。

讨论部分强调，该研究首次阐明EA通过GPR120/Rdh10/RA轴损害生精功能的完整机制：饮食EA经血液循环进入睾丸→结合Sertoli细胞膜GPR120受体→抑制Rdh10表达→阻断视黄醇向视黄醛转化→RA合成减少→减数分裂启动障碍→精子发生受阻。这一发现不仅为解释特发性无/少精症提供了新病因学视角，更开创性地提出RA补充疗法的临床转化价值。研究建立的TO平台成功模拟体内生精微环境，为生殖毒理学研究提供新工具。从公共卫生角度，结果为制定食用油EA安全阈值（建议<5%）提供直接证据，对保障男性生殖健康具有重要政策指导意义。

局限性在于尚未完全解析GPR120下游信号转导途径，推测可能涉及p53/JNK等氧化应激通路。未来研究将探索RA临床应用的精准剂量，并拓展其他膳食脂肪酸的生殖风险评估。该成果为开发针对脂代谢异常型不育的靶向干预策略奠定基础，推动从"环境-饮食-生殖"链条构建男性生育力保护新范式。