综述：非HSP90分子伴侣小分子开发的机遇与挑战

本综述系统探讨了靶向HSP110、HSP70、HSP60、HSP40和HSP27等非HSP90分子伴侣的小分子抑制剂开发进展，揭示了其在癌症、神经退行性疾病中的治疗潜力，并剖析了靶点冗余、结合口袋浅等挑战，为创新药物设计提供新视角。（专业术语如HSP、ATPase、PPIs等均保留英文缩写）

　　

非HSP90分子伴侣的靶向革命

结构功能与治疗价值

热休克蛋白（HSP）家族是细胞蛋白稳态（proteostasis）的核心调控者。HSP90因其在300多种客户蛋白（client proteins）成熟过程中的关键作用，已成为肿瘤治疗的重要靶点，但其他HSP成员如HSP110、HSP70等仍待深入探索。这些分子伴侣各具特色：HSP70/HSP40/HSP110系统负责新生蛋白折叠与错误蛋白降解；HSP60为线粒体复杂蛋白提供折叠环境；HSP27则以ATP非依赖方式快速响应应激。值得注意的是，表型伴侣组（epichaperome）在50%以上恶性肿瘤中重组形成，由HSP90、HSP70等构成的功能性复合体成为癌症治疗新靶标。

抑制剂开发突破与挑战

HSP110的首个抑制剂2H通过靶向真菌同源蛋白Msi3展现特异性；HSP70抑制剂VER-155008通过结合核苷酸结合域（NBD）阻断ATP酶活性，而MKT-077衍生物则创新性地破坏HSP70/BAG蛋白互作（PPIs）。HSP60天然抑制剂如米唑立宾（mizoribine）和人工合成分子KSH101面临线粒体递送和细菌同源体区分难题。HSP40抑制剂PLTFBH通过降解DNAJA1和突变p53发挥作用，但该家族极端的功能多样性带来靶向挑战。HSP27动态寡聚化特性使得NA49等交联剂成为抑制新策略。

未来方向

尽管存在靶点冗余（如HSP70亚型）、结合口袋浅等问题，非HSP90抑制剂在克服HSP90疗法局限性方面潜力巨大。结构生物学与化学生物学的融合将推动变构抑制剂、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）等创新策略发展，为癌症和神经退行性疾病提供精准治疗新选择。