综述：干细胞样CD4+ T细胞通过介导T细胞状态转换增强肿瘤控制与免疫治疗响应

这篇综述系统阐述了干细胞样CD4+ T细胞（TCF-1+/CD127+）在肿瘤免疫微环境（TME）中的核心作用，揭示其通过自我更新和分化为多功能效应细胞群（如Th1/Th17），协同免疫检查点阻断（ICB）和CAR-T疗法增强抗肿瘤持久性，为克服免疫耐药和临床转化挑战提供了新视角。

　　

干细胞样CD4⁺ T细胞：表型与功能特性

这类特殊T细胞表达TCF-1、CD127和CD45RO等标志物，具有类似干细胞的自我更新能力。其独特的转录调控网络（如FOXO1和BCL6）使其能在肿瘤缺氧环境中长期存活，并分化为Th1、Th2等效应亚群，形成抗肿瘤免疫的"持久战力库"。

T细胞状态转换的调控机制

与耗竭性CD8⁺ T细胞不同，干细胞样CD4⁺ T细胞通过Wnt/β-catenin通路维持增殖潜能。在PD-1抑制剂作用下，它们能重新激活并分化为CXCR3⁺效应细胞，突破肿瘤免疫抑制屏障。这种可塑性为联合疗法设计提供了关键靶点。

肿瘤控制与治疗响应中的核心作用

临床数据显示，黑色素瘤患者肿瘤浸润区存在的干细胞样CD4⁺ T细胞数量与PD-1治疗响应率呈正相关。在CAR-T治疗中，这类细胞通过分泌IL-21等细胞因子，显著延长效应T细胞存活时间，其机制涉及代谢重编程（如增强线粒体氧化磷酸化）。

治疗挑战与转化前景

当前面临三大瓶颈：①体内分离技术不成熟；②体外扩增后功能易失活；③与MDSCs等抑制性细胞的动态博弈。新兴解决方案包括：使用IL-7/IL-15组合培养体系、开发TCF-1激动剂、以及通过CRISPR编辑增强HIF-1α稳定性。

未来展望

该领域亟待建立标准化表征体系（单细胞测序+流式分选），并探索组织特异性亚群（如CNS归巢亚群）。值得关注的是，EGFRvIII靶向疫苗联合干细胞样T细胞输注的Ⅰ期试验已显示胶质瘤控制率提升，这或将成为下一代个性化免疫治疗的突破口。