脑转移瘤微环境中谷氨酸与谷氨酰胺的分布特征：癌症神经科学视角下的生化分析与分子影像学研究

本研究针对乳腺癌脑转移(BrBM)中肿瘤微环境(TME)对谷氨酸-谷氨酰胺循环(Glx)和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)分布的影响展开深入探究。通过免疫组化、液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)和谷氨酰胺正电子发射断层扫描(Gln-PET)等技术，首次揭示了pGluN2B在肿瘤核心区高表达而Glx浓度呈梯度分布的特征。研究发现Gln-PET示踪剂(2S,4S)-4-[18F]FEBGln可无创反映BrBM的代谢特征，为癌症神经科学提供了新型诊断工具。

　　

当乳腺癌细胞转移到大脑这个"特殊战场"时，它们会与周围神经元形成令人惊讶的"共谋关系"。2019年开创性研究发现，转移的癌细胞通过高表达N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)，劫持神经元释放的谷氨酸(Glu)来促进自身生长。这种受体中的GluN2B亚基磷酸化(pGluN2B)成为关键信号开关。更复杂的是，大脑中存在精妙的谷氨酸-谷氨酰胺循环(Glx)：神经元将谷氨酰胺(Gln)转化为Glu，而星形胶质细胞又将Glu变回Gln。当癌细胞入侵后，这个精密循环被打破，但具体如何改变仍是个谜。

为解开这个谜团，由Jun Tang、Yutong Zhao等组成的跨学科团队在《iScience》发表研究，首次绘制了BrBM中Glx代谢的"地理分布图"。研究人员采用多模态方法：通过免疫组化定位pGluN2B表达；运用LC-MS/MS定量不同肿瘤区域的Glx浓度；创新性采用新型Gln-PET示踪剂(2S,4R)-4-[¹⁸F]FGln和(2S,4S)-4-[¹⁸F]FEBGln进行活体成像。研究纳入小鼠模型和临床患者样本，其中患者队列来自北京天坛医院接受手术的BrBM病例。

研究结果部分呈现三个关键发现：

"Comparison of receptor expression and neurotransmitter concentration between breast cancer in situ and brain metastasis"

通过对比原位乳腺癌和脑转移瘤，免疫组化显示pGluN2B在转移灶中的表达量暴增5倍(84.95% vs 16.64%)。LC-MS/MS检测发现虽然谷氨酸变化不显著，但谷氨酰胺和Glx总量显著升高，提示脑转移引发显著的代谢重编程。

"Variation of pGluN2B expression levels and Glx from TC to NBT in BrBM"

在肿瘤空间分布上，pGluN2B呈现从肿瘤核心(TC)到正常脑组织(NBT)的梯度下降，TC区域阳性细胞占比达82.27%，而NBT仅13.10%。有趣的是，Glx浓度却呈现相反趋势，TC区域(8.513 nmol/mg)显著低于NBT(12.54 nmol/mg)，这种"此消彼长"的关系通过线性回归得到验证(R²=0.4795)。

"In vivo micro-PET/CT imaging"

分子影像学结果显示，Gln-PET在BrBM的摄取显著高于原位肿瘤(SUVmax 0.2943 vs 0.2503)。临床病例中，一位60岁女性患者的脑转移灶展现出强烈的(2S,4R)-4-[¹⁸F]FGln摄取(SUVmax=7.9)，术后病理验证了pGluN2B的高表达。

讨论部分指出，这项研究首次系统描绘了BrBM中Glx代谢的时空异质性，揭示了"肿瘤核心劫持受体，周边保留代谢"的独特模式。Gln-PET的创新应用突破了传统[¹⁸F]F-FDG在脑肿瘤成像中的局限，为癌症神经科学提供了可视化工具。尽管存在样本量限制和空间分辨率的挑战，但该研究为开发靶向NMDAR的诊断治疗方法奠定了理论基础，未来或可通过监测Glx代谢来评估治疗效果。这种将分子生物学、代谢组学与分子影像学交叉融合的研究范式，为理解肿瘤-神经相互作用提供了全新视角。