基因与异构体共表达网络揭示应激相关精神疾病的调控重构机制

本研究针对应激相关精神疾病（如重度抑郁症MDD）的分子机制，通过整合基因总表达量（TE）和异构体比例（IR）数据，构建了患者（n=210）与健康人（n=95）的共表达网络。研究发现患者网络中存在显著拓扑差异，关键枢纽基因与精神疾病相关，且异构体水平分析揭示了基因层面未捕获的独特调控互作与通路富集。该研究首次在网络层面揭示了异构体对精神疾病分子机制的重要性，为跨疾病诊断和治疗提供了新视角。

　　

研究背景与意义

应激相关精神疾病如重度抑郁症（MDD）、焦虑症和创伤后应激障碍（PTSD）具有高度共病性，但其分子机制尚不明确。尽管全基因组关联研究（GWAS）发现多数风险变异位于非编码区，提示基因表达和剪接调控的重要性，但传统差异表达分析（DEA）仅关注单个基因，无法揭示复杂的调控网络。更关键的是，95%的人类基因存在可变剪接（AS），不同异构体可能具有相反功能，而这一层面在精神疾病研究中长期被忽视。

研究方法与技术

研究团队整合了来自BeCOME和OPTIMA队列的210例患者（81%伴抑郁症状）与95例健康人的外周血单核细胞（PBMC）RNA-seq数据，通过ARACNE算法构建基因（TE）和异构体比例（IR）共表达网络，并采用ARROW-Diff图生成技术和Graph2Vec嵌入验证网络拓扑差异。结合差异表达分析、基因本体（GO）富集和GWAS关联分析，系统比较了患者（AIN）与健康人（UIN）网络的调控特征。

主要研究结果

1. 1.

   差异表达分析揭示异构体特异性调控

   鉴定出450个差异表达基因（DEGs）和269个差异表达转录本（DETs），其中104个转录本在基因层面未显示差异表达。异构体数据独特性地富集于白细胞趋化等免疫过程，而基因层面富集于中性粒细胞迁移。

1. 1.

   网络拓扑差异验证

   患者网络（AIN）含7,996节点/10,702边，健康网络（UIN）含8,272节点/11,120边。通过模拟网络生成和PCA聚类证实两组网络拓扑结构显著分离（分类准确率0.92）。

2. 2.

   枢纽基因的疾病关联性

   患者网络中61个核心枢纽节点（如剪接因子NUDT21-201）显示≥2倍连接性增加，50%与精神疾病相关。其中异构体枢纽节点占比59%（36/61），且富集于mRNA加工等基因层面未检出的通路。

1. 1.

   异构体特异性互作模式

   异构体节点HNRNPH1-227在AIN和UIN中分别与RPS6/EIF4B和CHD2/DDX17互作，而其对应基因节点互作组完全不同，提示异构体可能通过独特蛋白互作参与疾病机制。

结论与讨论

该研究首次在应激相关精神疾病中整合基因和异构体共表达网络，揭示患者存在显著的调控重构。关键发现包括：

1. 1.

   异构体水平分析可捕获基因层面遗漏的疾病相关信号（如NUDT21-201）；

2. 2.

   患者特异性枢纽基因富集于mRNA加工和免疫通路，提示剪接失调和神经免疫互作的重要性；

3. 3.

   异构体特异性互作网络为精神疾病的跨诊断生物标志物开发提供新方向。

研究局限性包括样本药物治疗混杂效应和细胞异质性，未来需在脑组织等样本中验证。Ghalia Rehawi团队的工作发表于《iScience》，为理解精神疾病的多组学机制树立了新范式。