多组学分析揭示干扰素通路衰减是卵巢癌化疗耐药的关键驱动因素

本研究针对卵巢高级别浆液性癌(HGSC)化疗耐药这一临床难题，通过整合全基因组测序(WGS)、单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间蛋白分析等多组学技术，首次揭示I型干扰素(IFN-I)通路活性降低是导致铂类化疗耐药的核心机制。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"沉默杀手"，其最具侵袭性的亚型——高级别浆液性卵巢癌（HGSC）尤为凶险。

尽管手术联合铂类化疗已成为标准治疗方案，但令人沮丧的是，约10%-15%的患者对一线化疗完全无反应，这些化疗耐药患者的生存期往往不足6个月。

更棘手的是，目前临床上既缺乏预测化疗反应的可靠生物标志物，也缺乏针对耐药患者的有效治疗策略。这种困境促使科学家们深入探索化疗耐药背后的分子机制。

赫尔辛基大学和卡罗林斯卡医学院领导的研究团队近日开展了一项研究。研究人员从DECIDER临床试验中精心筛选了31例化疗耐药和62例化疗敏感的HGSC患者，构建了迄今为止最大规模的化疗耐药研究队列。

通过整合全基因组测序（WGS）、批量细胞RNA测序（bulk RNA-seq）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和循环免疫荧光（CycIF）等多组学技术，他们系统描绘了化疗耐药的分子特征。

研究人员发现，化疗耐药与敏感肿瘤在突变谱、拷贝数变异和结构变异等方面高度相似，但发现BRAF III类突变仅存在于耐药患者中。

通过批量细胞RNA测序的癌症组分分析发现，耐药肿瘤表现出显著的JAK-STAT通路活性降低和缺氧通路活性增强，两者呈现显著负相关。进一步分析显示，干扰素调节因子IRF2、IRF9和IRF1的活性在耐药肿瘤中显著降低，而HIF1A活性则显著升高。

单细胞RNA测序结果证实，化疗敏感肿瘤中存在IFN-I高活性的癌细胞亚群，而耐药肿瘤中这类细胞几乎完全缺失。空间蛋白分析通过检测pSTAT1表达，直观显示敏感肿瘤中pSTAT1阳性癌细胞呈簇状分布，而耐药肿瘤中则呈散在分布。

体外实验证实，IFN-I信号活性高的癌细胞对顺铂更敏感，而外源性IFN-alpha可显著增强两种卵巢癌细胞系对顺铂的敏感性。

这项研究首次确立了IFN-I通路活性作为HGSC化疗反应的关键决定因素，为临床实践带来重要启示：IFN-I活性可作为预测铂类化疗反应的生物标志物；IFN-alpha与铂类药物的联合使用可能成为克服化疗耐药的新策略。

研究强调了在治疗初期而非维持期使用IFN-alpha的重要性。这些发现为改善化疗耐药患者这一高危群体的预后提供了新的希望和治疗方向。

研究也存在一定局限性，如IFN-I通路抑制的具体机制尚未完全阐明，样本量可能限制了对HGSC分子亚型中IFN-I差异的检测效力。未来需要在更大规模的独立队列中验证这些发现，并进一步探索IFN-I在获得性耐药中的作用。

总体而言，这项研究为理解HGSC化疗耐药机制提供了全新视角，为开发针对化疗耐药患者的精准治疗策略奠定了重要基础。