综述：SGLT2抑制剂在2型糖尿病中获益的代谢组学见解

这篇综述系统总结了SGLT2抑制剂（钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂）通过代谢组学揭示的机制，阐明其对2型糖尿病（T2DM）患者心肾保护作用的潜在代谢通路，包括酮体生成、氨基酸代谢和线粒体功能调控等关键途径。

　　

Abstract

SGLT2抑制剂作为治疗2型糖尿病（T2DM）的经典药物，其心血管和肾脏保护机制尚未完全阐明。代谢组学为揭示这类药物对代谢通路的调控提供了全新视角。综述指出，SGLT2抑制剂通过诱导代谢转换——从葡萄糖利用转向酮体、脂肪酸和氨基酸等高效能量底物，可能改善线粒体功能并减少氧化应激，从而解释其临床获益。

Background

SGLT2抑制剂通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄（每日70-90g），同时降低体重、血压和尿酸水平。大型临床试验证实，其可减少心衰住院、延缓肾病进展并降低心血管死亡率。值得注意的是，这些益处与血糖控制无关，提示多效性机制的存在。"节俭燃料假说"（thrifty fuel hypothesis）认为，SGLT2抑制剂通过促进酮体等高效燃料的利用，优化能量代谢。

Methods

通过检索PubMed、Embase等数据库，纳入评估SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净、卡格列净）对人类T2DM患者代谢组影响的原始研究。分析方法涵盖靶向和非靶向代谢组学技术，包括质谱和¹H-NMR（核磁共振）。

Results

达格列净：多项研究显示其显著改变108种血浆代谢物，80%属于氨基酸通路。酮体（3-羟基丁酸、乙酰乙酸）和短链酰基肉碱增加，而葡萄糖、TCA循环中间产物（琥珀酸、苹果酸）减少。尿液中BCAA（支链氨基酸）代谢产物和渗透调节剂（甜菜碱、肌醇）排泄增加，提示肾小管能量代谢改善。

恩格列净：一个月治疗使162种血清代谢物发生变化，包括TCA循环活化（乌头酸、富马酸升高）和酮体生成增强。但EMPA-VISION试验未观察到心脏能量代谢的显著改善，可能与研究人群（非缺血性心衰为主）有关。

卡格列净：在糖尿病肾病患者中上调甘氨酸代谢通路，通过AMPK/mTOR信号改善胰岛素敏感性。其独特的SGLT1/2双抑制作用可能影响肠道菌群代谢。

Discussion

代谢组学揭示了SGLT2抑制剂的共性特征：

1. 1.

   燃料转换：酮体、短链酰基肉碱增加，为心肾提供高效能量

2. 2.

   氨基酸调控：BCAA分解增强，甘氨酸通路激活减轻细胞应激

3. 3.

   肠道菌群互作：恩格列净增加产短链脂肪酸菌群，可能间接抑制炎症

争议点在于：酮体升高是否直接介导临床获益？EMPA-VISION阴性结果提示机制可能存在药物或人群特异性。此外，达格列净对尿酸盐排泄的促进作用（降低血清尿酸）与抗炎效应（色氨酸/犬尿氨酸比值变化）可能协同发挥保护作用。

Conclusion

SGLT2抑制剂通过代谢重编程诱导"类休眠状态"（aestivation-like），缓解线粒体超负荷。未来需标准化研究方法，开展头对头比较试验，并探索代谢标志物对个体化治疗的指导价值。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持的结论；专业术语如HbA_1c、HFrEF等均保留原始格式；引用标识已按需删除）