钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的代谢组学特征：揭示其在2型糖尿病中心肾保护作用的新机制

（编辑推荐）本综述系统总结了SGLT2抑制剂（如达格列净、恩格列净、卡格列净）通过代谢重编程（如促进酮体生成、调节支链氨基酸代谢、改善三羧酸循环效率）实现心肾保护的分子机制，为2型糖尿病（T2DM）及心衰（HF）、慢性肾病（CKD）的精准治疗提供新视角。

　　

Abstract

代谢组学研究揭示了SGLT2抑制剂在2型糖尿病（T2DM）治疗中超越降糖作用的代谢重塑效应。这类药物通过诱导代谢底物从葡萄糖转向酮体、脂肪酸和氨基酸，改善线粒体效率，从而解释其心肾保护作用。

Background

钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂通过抑制肾脏近端小管葡萄糖重吸收，每日促进70-90g尿糖排泄。除降糖外，其还能降低体重、血压，并减少心衰住院、肾脏疾病进展及心血管死亡风险。临床试验显示，这些获益与血糖控制无关，提示多效性机制的存在。"节俭燃料假说"（thrifty fuel hypothesis）认为，SGLT2抑制剂通过促进能量高效底物（如酮体）利用，改善线粒体功能并减少氧化应激。

Methods

通过系统检索PubMed、Embase等数据库，纳入评估SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净、卡格列净）对人类T2DM代谢组影响的研究。分析涵盖靶向和非靶向代谢组学方法，样本类型包括血浆、血清和尿液。

Results

Metabolomic Effects of Dapagliflozin

达格列净治疗显著改变108种血浆代谢物，其中80%属于氨基酸超通路。关键变化包括：

• •

  酮体代谢：3-羟基丁酸、乙酰乙酸等酮体水平升高，提供心肌更高效的ATP生成底物

• •

  氨基酸调节：支链氨基酸（BCAAs）衍生的肉碱增加，尿素循环代谢物上调

• •

  能量代谢：三羧酸循环（TCA）中间体（如琥珀酸、苹果酸）减少，提示线粒体功能优化

• •

  尿液标志物：9种线粒体相关代谢物增加56%，反映肾小管能量代谢改善

质子核磁共振（¹H-NMR）研究进一步证实，达格列净使血清酮体（3-羟基丁酸、乙酰乙酸）、柠檬酸和肌酸升高，而葡萄糖、牛磺酸和苏氨酸降低。尿液代谢组分析显示，肌醇和甜菜碱等渗透调节物质排泄增加，可能通过抗炎作用和维持细胞完整性发挥肾保护效应。

Metabolomic Effects of Empagliflozin

恩格列净治疗1个月后，162种血清代谢物发生显著变化：

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  能量转换：乌头酸和延胡索酸升高，提示TCA循环激活

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  底物利用：短链（非长链）酰基肉碱增加，表明脂肪酸氧化增强

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  肠道菌群：产生短链脂肪酸（SCFA）的罗斯氏菌（Roseburia）等有益菌增多，而大肠杆菌-志贺菌（Escherichia-Shigella）等有害菌减少

值得注意的是，EMPA-VISION试验未观察到恩格列净对循环酮体水平的显著影响，这可能与研究人群（非缺血性心衰为主）和低糖尿病比例（12.5%）有关。

Metabolomic Effects of Canagliflozin

卡格列净在T2DM合并CKD患者中表现出独特代谢特征：

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  甘氨酸通路：上调甘氨酸、丝氨酸代谢，通过AMPK/mTOR通路改善胰岛素敏感性

• •

  模拟休眠状态：诱导类似冬眠的代谢表型，减轻线粒体过载和氧化应激

Discussion

三类SGLT2抑制剂共同诱导代谢转变，但存在化合物特异性差异：

1. 1.

   酮体生成：达格列净和恩格列净显著提升酮体水平，而卡格列净更侧重氨基酸代谢

2. 2.

   心肾保护机制：

   • •

     酮体提供比葡萄糖多28%的ATP/O₂效率

   • •

     BCAAs代谢改善可能缓解糖尿病肾病进展

   • •

     甜菜碱和肌醇通过渗透调节保护肾小管细胞

3. 3.

   肠道-器官轴：恩格列净调节肠道菌群，增加抗炎介质鞘磷脂

当前研究的局限性包括样本量小、随访时间短和检测平台异质性。未来需开展标准化多组学研究，明确代谢变化与临床终点的因果关系。

Conclusion

SGLT2抑制剂通过代谢重编程（酮体生成增强、脂肪酸氧化促进、氨基酸代谢调节）实现心肾保护，这为T2DM及其并发症的精准治疗开辟新途径。整合代谢组学与基因组学、蛋白质组学数据，将推动个体化用药策略的发展。