安罗替尼联合治疗方案在免疫检查点抑制剂治疗失败晚期非小细胞肺癌患者中的真实世界疗效与安全性探索

这篇研究创新性地探讨了安罗替尼（anlotinib）相关方案对比单药化疗在既往接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效与安全性。通过回顾性分析107例患者数据发现，安罗替尼组（AG）疾病控制率（DCR）达79.6%，显著高于化疗组（CG）的54.7%（P=0.006），中位无进展生存期（PFS）延长至6.3个月（vs CG 2.8个月，P=0.002），中位总生存期（OS）提升至16.1个月（vs CG 10.1个月，P=0.015），且安全性可控。研究为免疫治疗失败患者提供了新的治疗选择。

　　

Abstract

研究聚焦晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫治疗失败后的临床困境。当前指南推荐单药化疗（如多西他赛）作为标准治疗，但其客观缓解率（ORR）仅9.0%，中位无进展生存期（PFS）3-4个月，疗效有限。安罗替尼作为新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等靶点发挥抗肿瘤作用。ALTER0303研究显示其单药三线治疗中位PFS达5.4个月，但联合方案在免疫治疗失败人群中的价值尚不明确。

Methods and Materials

这项单中心回顾性研究纳入2019-2024年107例ICIs治疗失败的晚期NSCLC患者，分为安罗替尼组（AG，54例）和化疗组（CG，53例）。AG接受安罗替尼（8-12mg/天，用药2周停1周）联合化疗或PD-1抑制剂（如信迪利单抗），CG接受多西他赛/培美曲塞单药治疗。主要终点为PFS，次要终点包括ORR、DCR和OS。样本量计算基于PASS 15软件，假设AG将中位PFS从3个月提升至6个月（α=0.05，检验效能80%）。

Results

疗效分析显示，AG的ORR为24.1%（13例部分缓解），虽未显著高于CG的11.3%（P=0.084），但DCR显著改善（79.6% vs 54.7%，P=0.006）。生存分析更令人振奋：AG中位PFS达6.3个月（95%CI=0.91-11.69），是CG的2.25倍；中位OS延长6个月（16.1 vs 10.1个月，P=0.015）。亚组分析发现，安罗替尼联合免疫治疗（31例）与联合化疗（23例）的PFS无统计学差异（6.3 vs 8.9个月，P=0.575），但联合免疫组OS呈现延长趋势（16.8 vs 13.4个月）。

典型病例显示，1例42岁女性鳞癌患者接受安罗替尼+信迪利单抗后，靶病灶缩小超80%。安全性方面，AG≥3级不良事件发生率为40.7%，常见包括高血压（50.0%，3级14.8%）、手足综合征（20.4%）等；CG≥3级事件达45.3%，以血液学毒性（47.2%）和脱发（24.5%）为主。

Discussion

研究首次在真实世界中证实，安罗替尼联合方案可逆转免疫治疗耐药。其机制可能涉及：①血管正常化作用改善肿瘤微环境（TME）灌注，促进药物递送；②调节髓系抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）活性，增强免疫应答。值得注意的是，安罗替尼联合PD-1抑制剂展现出"免疫再挑战"潜力——这可能与表观遗传重编程使"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"有关。

与历史数据对比，AG的疗效优于ALTER0303试验（单药PFS 5.4个月），提示联合策略的协同效应。但研究存在局限性：回顾性设计可能引入选择偏倚，且PD-L1表达等生物标志物数据缺失。未来需开展III期随机对照试验（如ALTER-L366研究）验证结论，并探索优势人群的分子特征。

Conclusion

对于ICIs治疗失败的晚期NSCLC患者，安罗替尼联合化疗或免疫治疗显著改善疾病控制率和生存获益，且安全性可控。这一结果为临床决策提供了重要循证依据，尤其为免疫治疗耐药这一棘手难题提供了新的解决思路。