综述：布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂专利研究进展（2019-2024）

这篇综述系统梳理了布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的最新研究进展（2019-2024），重点分析了结构创新与治疗应用，涵盖多靶点抑制、氘代修饰、大环化及蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）等新策略，为克服现有抑制剂耐药性问题提供了方向性指导。

　　

ABSTRACT

Introduction

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）作为B细胞受体信号通路的关键调控因子，在B细胞恶性肿瘤、炎症性疾病和自身免疫疾病中扮演核心角色。近年来，已有6种BTK抑制剂获批上市，同时蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）等新型抑制剂正进入临床研究阶段，展现出广阔的治疗前景。

Areas covered

通过系统检索Web of Science、PubMed等七大数据库，本文全面解析了BTK抑制剂的分子机制。专利分析显示，2019-2024年间结构创新呈现三大趋势：1）共价结合型抑制剂通过丙烯酰胺弹头优化提升选择性；2）非共价抑制剂采用吡唑并嘧啶骨架克服耐药突变；3）PROTAC技术通过E3连接酶配体设计实现BTK蛋白的靶向降解。特别值得注意的是，氘代技术（如氘代依鲁替尼）显著改善了药物代谢稳定性。

Expert opinion

尽管面临耐药性挑战，BTK抑制剂在肿瘤和免疫疾病领域仍具巨大潜力。大环化策略通过构象限制提高结合亲和力，而双靶点抑制剂（如BTK/PI3Kδ双重抑制剂）展现出协同治疗效果。专家预测，下一代BTK抑制剂的发展将受益于人工智能辅助药物设计，特别是在预测耐药突变和优化PROTAC连接链长度方面。这些创新策略或将突破现有抑制剂的临床局限性。