PARP1激活的结构动力学机制：DNA-锌离子-NAD+协同变构调控的分子解析

【编辑推荐】来自国际团队的研究人员通过RMSF、氢键及MMPBSA分析，揭示了PARP1在DNA损伤修复中如何被DNA断裂、Zn2+和NAD+协同激活的分子机制，发现ZF1-ZF3-WGR结构域的动态互作及HD域构象变化驱动PARylation，为合成致死疗法靶点设计提供新视角。

　　

当基因组出现断裂时，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）会像分子警报器一样启动。这项研究像拆解精密机械般，用分子动力学模拟（RMSF）和能量计算（MMPBSA）绘制出PARP1的激活蓝图：锌指结构域（ZF1和ZF3）像"分子钳"夹住损伤DNA，其中ZF1的锌离子（Zn²⁺）如同结构铆钉稳固结合。WGR结构域则像变构开关，与锌指域形成动态网络——DNA增强ZF1-ZF3握手，Zn²⁺强化ZF3-WGR联动，而两者共同锁住ZF1-WGR接口。

最精彩的转变发生在催化核心：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）的加入使螺旋结构域（HD）像齿轮般旋转，既加固了与WGR/ZF3的咬合，又松开了与ART域的束缚。这种构象重排如同打开保险柜，让NAD⁺顺利进入催化口袋，启动蛋白质PARylation的分子标记过程。研究最终揭示，PARP1的完全激活需要DNA-Zn²⁺-NAD⁺四元复合物的精密组装，为开发针对BRCA突变肿瘤的"合成致死"抑制剂提供了原子级别的设计图纸。