带电氨基酸及其衍生物通过破坏α-突触核蛋白域内相互作用抑制淀粉样纤维化的机制研究

为解决帕金森病和路易体痴呆中α-突触核蛋白(α-syn)异常聚集的难题，研究人员系统探究了8种氨基酸渗透剂（包括带电型、酰胺侧链型和N-乙酰化型）对α-syn纤维化的调控作用。研究发现精氨酸(Arg)和N-乙酰赖氨酸(NAL)能显著抑制纤维化，而赖氨酸(Lys)、天冬酰胺(Asn)和谷氨酸(Glu)则加速该进程。分子动力学模拟揭示，范德华力主导的相互作用促进纤维化，而强静电作用可破坏蛋白域内接触从而抑制淀粉样聚集。该研究为神经退行性疾病的治疗策略提供了新思路。

　　

在帕金森病和路易体痴呆的发病机制中，α-突触核蛋白(α-syn)的异常聚集扮演着关键角色。这种具有高度可塑性的蛋白质缺乏稳定三级结构，使得其构象极易受到微环境影响。有趣的是，当细胞处于应激状态时，会自发积累一类被称为渗透剂(osmolytes)的小分子有机物，它们能显著影响蛋白质的构象转变和纤维化进程。

最新研究聚焦八种氨基酸类渗透剂对α-syn纤维化的调控作用：带正电的赖氨酸(Lys)和精氨酸(Arg)，带负电的谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)，含酰胺侧链的谷氨酰胺(Gln)和天冬酰胺(Asn)，以及N-乙酰化修饰的N-乙酰谷氨酸(NAG)和N-乙酰赖氨酸(NAL)。实验发现，当浓度超过0.2M时，精氨酸展现出显著抑制效应；而N-乙酰赖氨酸在0.4M以上浓度也能有效阻断纤维形成。与之相反，赖氨酸、天冬酰胺和谷氨酸通过缩短纤维化的滞后期加速了这一进程。特别值得注意的是，N-乙酰谷氨酸诱导产生了不依赖滞后期的特殊纤维化模式。

分子动力学模拟揭示了更深层的机制：那些主要通过范德华力与α-syn相互作用的氨基酸会促进蛋白质域间接触，从而加速纤维化；而能产生强静电作用的氨基酸则会破坏蛋白质域内相互作用，促使α-syn采取更伸展的构象，最终抑制淀粉样纤维的形成。这些发现为理解环境因素调控蛋白质构象转变提供了分子层面的见解，也为开发针对神经退行性疾病的新型干预策略指明了方向。