慢性阻塞性肺病与自身免疫疾病的跨性状全基因组关联研究揭示共享遗传风险位点与免疫通路机制

这篇综述通过整合大规模GWAS数据，运用LDSC、PLACO等多组学方法，首次系统揭示了COPD与5种自身免疫疾病（ADs）的共享遗传架构，鉴定出57个跨疾病风险位点（如17q12、16p11.2）和162个多效性基因（如ORMDL3、MAPK3），并阐明其通过T细胞活化（Th17分化）和脂代谢（SPT调控）等通路驱动共病机制，为开发靶向疗法提供新视角。

　　

摘要

研究团队通过整合欧洲人群的大规模GWAS汇总统计数据，采用连锁不平衡评分回归（LDSC）和高精度似然法（HDL）评估了COPD与7种ADs的遗传相关性。结果显示，COPD与多发性硬化（MS）、类风湿关节炎（RA）等5种ADs存在显著遗传关联（P<5×10^-8）。通过多效性分析（PLACO）和共定位分析，鉴定出57个共享风险位点，其中17q12和16p11.2区域在4种以上疾病中重复出现。功能注释发现，这些位点富集于T细胞激活（如CD4⁺ T细胞分化）和免疫应答调控通路。

材料与方法

研究数据来源于迄今最大规模的COPD GWAS（58,550例患者）及国际联盟提供的ADs数据集（如IIBDGC的IBD数据）。采用FUMA平台进行功能注释，MAGMA分析识别出162个多效性基因，其中ORMDL3和GSDMB在4种疾病中共享。通过孟德尔随机化（SMR）和转录组关联分析（TWAS）验证了PGAP3、MAPK3等基因的调控作用。

结果

1. 1.

   遗传相关性：LDSC显示COPD与MS（r_g=0.125）、RA（r_g=0.205）呈正相关，与原发性硬化性胆管炎（PSC）呈负相关（r_g=-0.205）。

2. 2.

   多效性位点：17q12区域的ORMDL3通过调控鞘脂代谢（SPT反馈环路）影响B细胞成熟，其表达异常与自身抗体产生相关；16p11.2的MAPK3通过抑制树突细胞（DCs）抗原呈递维持免疫耐受。

3. 3.

   通路分析：基因集富集显示Th17分化（IL-17信号）和NADH代谢通路显著激活（P_fdr<0.05），蛋白互作网络核心节点包括SMAD3、ERBB2等。

讨论

研究发现COPD与ADs共享"免疫-代谢"交叉通路：

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  ORMDL3：通过内质网钙稳态失调触发未折叠蛋白反应（UPR），促进气道炎症和B细胞自身反应性。

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  PGAP3：缺失导致GPI锚定蛋白（如CD14）脂筏定位异常，诱发类自身免疫表型。

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  临床意义：MAPK3抑制剂（如曲美替尼）已获批用于癌症，其免疫调节作用或可拓展至COPD-AD共病治疗。

结论

该研究揭示了COPD与ADs的共病遗传基础，提出"鞘脂代谢-免疫稳态失衡"假说，但需在多族群队列和单细胞层面进一步验证。靶向多效性基因（如ORMDL3的抗体疗法）可能成为未来干预策略。