中国人群AKAP11基因罕见变异与双相情感障碍的关联研究：跨种族遗传差异的新证据

这篇原创研究首次在中国人群中探索了AKAP11基因罕见变异与双相情感障碍（BD）的关联。通过284例BD患者与10,588例中国代谢分析计划（ChinaMAP）对照的病例-对照研究，虽未复现欧洲人群中的蛋白截短变异（PTVs），但发现了5个新型罕见变异（含3个错义变异），其中rs2236364在四类计算预测工具中均显示有害效应。研究揭示了AKAP11基因的种族特异性变异谱，为跨种族BD遗传机制研究提供了关键数据。

　　

AKAP11基因与双相情感障碍的跨种族遗传探索

Abstract

这项开创性研究首次在中国人群中系统分析了A-激酶锚定蛋白11（AKAP11）基因与双相情感障碍（BD）的关联。通过聚合酶链反应（PCR）扩增和Sanger测序技术，团队对284例中国BD患者AKAP11基因第8外显子进行检测，并以ChinaMAP数据库中10,588例中国人群作为对照。

Introduction

作为全球疾病负担排名前列的精神障碍，BD具有70%的遗传度。近年欧洲全外显子测序（WES）研究发现，AKAP11基因的16个超罕见蛋白截短变异（PTVs）与BD显著相关，其中13个位于第8外显子。AKAP11编码的支架蛋白通过调控蛋白激酶A（PKA）与糖原合成酶激酶3β（GSK3B）的相互作用，可能影响锂盐治疗靶点通路。鉴于中欧人群遗传背景差异，该研究旨在验证这些发现的中国人群适用性。

Methods

研究对象经DSM-IV结构化访谈确诊，对照组来自覆盖中国27个省份的ChinaMAP队列。采用Primer-BLAST设计引物， touchdown PCR条件包含95°C 5分钟初始变性，20个循环（95°C 30秒→65°C 30秒→72°C 65秒）和20个循环（95°C 30秒→55°C 30秒→72°C 65秒）。测序结果通过Lasergene软件与GRCh38参考基因组比对。统计采用VassarStats卡方检验，功效分析使用PASS 21.0.3。

Results

在284例中国BD患者中：

1. 1.

   未检测到欧洲报道的16个PTVs

2. 2.

   新发现5个罕见变异：

   • •

     3个错义变异：rs2236364（Ser→Cys）、rs117141435（Ile→Val）、rs150773395（Gly→Val）

   • •

     2个同义变异：rs771987690、rs41288311

3. 3.

   rs2236364在CADD（phred=23.7）、GERP++（RS=5.41）、PolyPhen-2（0.999）和SIFT（0.0）预测中均显示有害

4. 4.

   等位基因频率分析显示病例组与对照组无显著差异（P=0.240）

Discussion

研究首次揭示了中国BD患者AKAP11变异谱的独特性：

• •

  未复现欧洲PTVs可能反映种群遗传差异

• •

  rs2236364位于PKA结合域（AA 715-725），其东亚特异性分布提示种群选择压力

• •

  与BipEx数据库比较发现，rs117141435在病例组频率（6.46×10^-4）低于对照组（9.71×10^-4）

• •

  功能预测矛盾点：rs150773395的CADD（22.1）与SIFT（0.07）预测不一致，可能反映该变异对C端结构域柔性的复杂影响

Conclusion

该研究建立了中国人群AKAP11基因变异的基础数据库，虽然统计功效有限（21.76%），但发现的种群特异性变异模式为后续研究指明方向。特别是rs2236364作为潜在功能变异，其通过PKA-GSK3B通路影响锂盐敏感性的假说值得通过CRISPR基因编辑等技术进一步验证。

创新点

1. 1.

   首个中国人群AKAP11-BD关联研究

2. 2.

   发现未收录于BipEx数据库的新变异

3. 3.

   提出跨种族遗传异质性解释框架

局限性与展望

1. 1.

   样本量限制罕见变异检测效能

2. 2.

   需开展AKAP11全基因测序

3. 3.

   未来可结合类器官模型验证变异功能